163例中成藥致藥品不良反應(yīng)報(bào)告

張祥霞，唐麗娜，王 麗

(南京中醫(yī)藥大學(xué)江陰附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 江陰 214400)

中成藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，經(jīng)過(guò)藥學(xué)和臨床研究，獲得國(guó)家管理部門批準(zhǔn)，以中醫(yī)處方為依據(jù)，以中藥飲片為原材料，按照規(guī)定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制成一定劑型、質(zhì)量可控、安全有效的藥品[1]。新中國(guó)成立后，由于政府管理部門對(duì)中醫(yī)藥工作的重視，中成藥在臨床上的使用逐漸增加。隨之而來(lái)的是中成藥導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道也在增多，引起了各方關(guān)注?，F(xiàn)對(duì)南京中醫(yī)藥大學(xué)江陰附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“該院”)上報(bào)的中成藥致ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，進(jìn)一步了解中成藥致ADR的臨床表現(xiàn)，為合理用藥提供參考，確?；颊哂盟幇踩?/p>

1 資料與方法

收集2012—2017年該院上報(bào)至全國(guó)ADR監(jiān)測(cè)中心的ADR報(bào)告，懷疑藥品類別為中成藥。共收集163例中成藥致ADR報(bào)告，調(diào)出報(bào)告信息，制訂調(diào)查表格，統(tǒng)計(jì)中成藥劑型、藥物種類、患者性別與年齡、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等；查閱38種相關(guān)藥品的說(shuō)明書(shū)，與ADR的臨床表現(xiàn)進(jìn)行比對(duì)，檢索相關(guān)醫(yī)藥文獻(xiàn)，結(jié)合統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行分析、總結(jié)。按照《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知：中藥成方制劑卷》(2015年版)，對(duì)163例ADR報(bào)告所涉及的中成藥進(jìn)行分類，未收載的按功效參考藥典分類方法進(jìn)行分類。

2 結(jié)果

2.1 使用中成藥發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布

163例中成藥致ADR報(bào)告中，男性患者44例(占26.99%)，女性患者119例(占73.01%)，男女之比為0.37∶1；<10、>10～20和>70歲患者所占比例相對(duì)較低，見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段使用中成藥發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in ADR cases induced by Chinese patent medicine

2.2 ADR涉及中成藥劑型分布及新的ADR

163例中成藥致ADR報(bào)告共涉及注射劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑及其他劑型，引發(fā)ADR 165例次；注射劑致ADR例次數(shù)所占比例最大，注射劑的給藥途徑均為靜脈滴注；新的ADR 70例次；藥品說(shuō)明書(shū)中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下僅為“尚不明確”的藥品有12種，發(fā)生ADR 13例次，見(jiàn)表2。

表2 ADR涉及中成藥劑型分布及新的ADRTab 2 Distribution of dosage form of Chinese patent medicine that induced ADR

2.3 ADR涉及中成藥的種類分布及主要藥品

163例中成藥致ADR報(bào)告共涉及中成藥15個(gè)類別，38個(gè)品種，共引發(fā)ADR 165例次，理血?jiǎng)┑钠贩N數(shù)和ADR例次最多；引發(fā)ADR例次數(shù)排序居前5位的中成藥均為中藥注射劑；新的ADR 70例次，引發(fā)新的ADR例次數(shù)排序居前5位的中成藥共引發(fā)36例次，排序居前3位的藥品亦為中藥注射劑，見(jiàn)表3—5。

表3 ADR涉及中成藥的種類分布Tab 3 Distribution of categories of Chinese patent medicine that induced ADR

2.4 中成藥致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

163例中成藥致ADR累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，共265例次；主要表現(xiàn)為皮膚及附件損害，其次為全身性損害、胃腸道損害及呼吸系統(tǒng)損害等，見(jiàn)表6。

表4 引發(fā)ADR例次數(shù)排序居前5位的中成藥Tab 4 Top 5 Chinese patent medicine that induced ADR ranked by number of ADR cases

表5 引發(fā)新的ADR例次數(shù)排序居前5位的中成藥Tab 5 Top 5 Chinese patent medicine that induced new ADR ranked by number of ADR cases

2.5 中成藥致嚴(yán)重的ADR

163例中成藥致ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR 13例，占7.98%；其中，新的嚴(yán)重的ADR 2例。嚴(yán)重的ADR主要為過(guò)敏性休克和嚴(yán)重皮疹；引發(fā)嚴(yán)重的ADR最多的為熱毒寧注射液，共4例。

3 討論

3.1 患者的年齡、性別與ADR的關(guān)系

163例使用中成藥發(fā)生ADR的患者中，男性44例，女性119例，女性約為男性的2.7倍，與呂志強(qiáng)等[2]報(bào)道一致。其原因可能是男性與女性的生理狀況不同，且女性對(duì)藥物更敏感，比男性更不耐受ADR。0～10、>10～20和>70歲患者所占比例相對(duì)較低。其原因可能為：該院ADR監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展較早，自2005年發(fā)現(xiàn)魚(yú)腥草注射液靜脈滴注致喉頭水腫后，加強(qiáng)了對(duì)中藥注射劑的使用監(jiān)測(cè)，后全院停用魚(yú)腥草注射液；對(duì)中藥注射劑的合理應(yīng)用、ADR監(jiān)測(cè)和宣傳較重視，臨床上對(duì)兒童和高齡患者使用中藥注射劑較謹(jǐn)慎。但仍需繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)兒童、高齡及女性患者的用藥監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)。

表6 中成藥致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 6 ADR involved organ and(or) system and clinical manifestations induced by Chinese patent medicine

3.2 藥物劑型、給藥途徑與ADR的關(guān)系

163例中成藥致ADR報(bào)告涉及注射劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑等劑型，引發(fā)ADR 165例次；其中，中藥注射劑引發(fā)ADR 144例次，占87.27%，給藥方式均為靜脈滴注，表明靜脈給藥較其他給藥途徑更易引發(fā)ADR，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3-5]。中藥注射劑引起ADR較多的原因可能是注射劑在輸液室或住院部使用，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并做相應(yīng)處理[6]。另外，中藥注射劑所含的中藥材成分多、雜，選用溶劑不當(dāng)、輸液速度過(guò)快等，均為造成ADR的主要原因[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，中藥注射劑血塞通注射液中含有未知成分，大分子的非有效成分如鞣質(zhì)、樹(shù)脂及蛋白質(zhì)等進(jìn)入人體后會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)[8]。靜脈滴注給藥時(shí)，藥物被直接輸入血液中，能較快發(fā)揮療效，但同時(shí)各種藥物輔料也直接進(jìn)入血液循環(huán)，也是靜脈注射劑更易導(dǎo)致ADR的主要原因之一[6，8-9]。

3.3 新的ADR

163例中成藥致ADR報(bào)告中，新的ADR 68例(70例次)，占41.72%；所涉及的中藥注射劑的藥品說(shuō)明書(shū)中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下均有相應(yīng)內(nèi)容，但內(nèi)容偏簡(jiǎn)單；非注射劑引起新的ADR 17例次；藥品說(shuō)明書(shū)中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下“尚不明確”的藥品引發(fā)ADR 13例次。我國(guó)現(xiàn)有中成藥的藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)ADR的描述還有欠缺，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品監(jiān)管部門仍需加強(qiáng)對(duì)中成藥致ADR的監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步完善中成藥的藥品說(shuō)明書(shū)，增加藥品警示內(nèi)容。

3.4 引發(fā)ADR的中成藥種類和主要藥品

由表3可見(jiàn)，引發(fā)ADR的中成藥中，理血?jiǎng)┑钠贩N數(shù)較多，共12種，引發(fā)ADR 95例次，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。理血?jiǎng)┑闹饕M成藥物為活血藥和止血藥，在臨床上最常用于心腦血管疾病、腫瘤等的治療。隨著人類社會(huì)生活的發(fā)展，人們的生活水平提高，心腦血管疾病和腫瘤的發(fā)病率不斷升高，理血?jiǎng)╊愔谐伤幍膽?yīng)用也日趨廣泛，逐漸成為醫(yī)院應(yīng)用最為普遍的中成藥類別[10]。熱毒寧注射液是該院引發(fā)ADR例次數(shù)最多的中成藥，也是引發(fā)嚴(yán)重的ADR例次數(shù)最多的中成藥。熱毒寧注射液導(dǎo)致的ADR主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢及過(guò)敏性休克等。臨床上使用熱毒寧注射液雖無(wú)需做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，但該藥成分復(fù)雜，由青蒿、金銀花和梔子3味中藥，經(jīng)現(xiàn)代化的提取工藝提取而成。青蒿素和綠原酸為其監(jiān)測(cè)的有效成分，其中綠原酸的致敏原作用很強(qiáng)，能與蛋白質(zhì)上的氨基酸結(jié)合形成復(fù)合物，最終致敏[11-12]。臨床上應(yīng)用熱毒寧注射液等中成藥時(shí)，首先要辨證論治，依據(jù)中醫(yī)理論，針對(duì)證候選則合適的中成藥；應(yīng)按照藥品說(shuō)明書(shū)上用法與用量給藥，如患者有聯(lián)合用藥，給藥前后應(yīng)用藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定溶劑沖洗輸液管，以減少藥物引發(fā)ADR發(fā)生。

3.5 ADR主要累及器官(系統(tǒng))及臨床表現(xiàn)

中成藥致ADR主要累及皮膚及其附件，共出現(xiàn)154例次，構(gòu)成比為58.11%，與有關(guān)報(bào)道一致[13]；然后依次為全身性損害、胃腸道損害和呼吸系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸悶、寒戰(zhàn)、呼吸困難、惡心和嘔吐等。原因可能為上述表現(xiàn)相對(duì)于其他臨床表現(xiàn)更為明顯，較容易被患者和醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)。而那些隱匿性、潛在性和遲發(fā)型的不良反應(yīng)，如血壓、血液、血糖和肝腎功能等的變化，醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬均不易察覺(jué)，需通過(guò)一定的實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，并且可能與患者原疾病進(jìn)展相混淆[14]。因此，臨床應(yīng)用中成藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以減輕ADR對(duì)患者的損傷。

總之，中成藥引發(fā)ADR與多種因素有關(guān)，如患者個(gè)體差異、藥物本身因素和給藥途徑等。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加大宣傳力度，向醫(yī)務(wù)工作者、患者普及規(guī)范使用中成藥的知識(shí)，提高其合理用藥意識(shí)。臨床醫(yī)師應(yīng)正確辨證使用中成藥，遵循“能口服給藥的，不采用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥”的基本原則[15]，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)中成藥所致ADR的監(jiān)測(cè)。藥品監(jiān)管部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極做好藥品說(shuō)明書(shū)的及時(shí)更新工作，使藥品說(shuō)明書(shū)為廣大使用者起到更有價(jià)值的參考作用，使臨床用藥更合理，減少ADR的發(fā)生，保障患者用藥安全性。