亞精胺在神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和保護(hù)功能*

鄧琪，謝斌，謝明

（1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)呼吸內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

亞精胺作為多胺的一種，是一類廣泛存在于動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的低分子脂肪族含氮化合物，具有多胺的生理學(xué)作用[1]。亞精胺參與生物體內(nèi)許多的生物學(xué)過(guò)程，如調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞衰老、器官發(fā)育、免疫以及癌癥等生理和病理過(guò)程[2-4]。近年的研究表明，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)中突觸可塑性、氧化應(yīng)激及自噬等過(guò)程，亞精胺具有重要的調(diào)控作用[5-7]。本文就亞精胺的神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用做一綜述，旨在為研究亞精胺的神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)機(jī)制提供參考。

1 亞精胺與突觸可塑性

神經(jīng)元的突觸可塑性是神經(jīng)系統(tǒng)為適應(yīng)外界環(huán)境變化突觸發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變的能力，可分為結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性[8-9]。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（longtime potential, LTP）是突觸可塑性主要表現(xiàn)形式的一種。大量研究證實(shí)神經(jīng)元的突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，并且多數(shù)研究者認(rèn)為形成學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)是LTP[10]。因此調(diào)節(jié)突觸可塑性尤其是增加LTP是改善學(xué)習(xí)記憶的重要途徑。突觸上存在大量N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體，這種受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)，尤其是對(duì)LTP的調(diào)節(jié)[11]。有報(bào)道指出NMDA受體激活能夠促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生LTP，從而達(dá)到改善學(xué)習(xí)記憶的目 的[12-13]。

有研究證實(shí)大腦中亞精胺水平的降低損害了鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中特定的空間學(xué)習(xí)及相關(guān)性記憶能力[14]。而經(jīng)全身給藥、杏仁體注射亞精胺后顯著改善了老鼠在抑制性回避行為、恐懼情景記憶以及社交識(shí)別任務(wù)中的表現(xiàn)，并且易化和重新鞏固恐懼記憶[15-18]。Varun等發(fā)現(xiàn)隨年齡增加而引起突觸前活動(dòng)區(qū)（AZ區(qū)）擴(kuò)大導(dǎo)致的記憶損傷，果蠅喂食亞精胺（30dSpd）后，其AZ區(qū)的核心支架蛋 白 如 Bruchpilot（BRP） 和 RIM-binding protein（RBP）等表達(dá)不再增加，AZ區(qū)不再因年齡增加而擴(kuò)大，從而抑制年齡相關(guān)的記憶損傷[19-20]。這說(shuō)明亞精胺具有改善學(xué)習(xí)記憶的能力且這種能力，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。而亞精胺已被證實(shí)是一種NMDA受體激動(dòng)劑，可以通過(guò)激活NMDA受體調(diào)節(jié)突觸可塑性[6,21-22]。Cristiane等發(fā)現(xiàn)在恐懼記憶損傷的老鼠中，給予外源性補(bǔ)充亞精胺能夠恢復(fù)由蚶堿（一種NMDA受體阻斷劑）引起的恐懼記憶時(shí)間的減退[7]。上述研究表明亞精胺通過(guò)激活NMDA受體調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性從而改善老鼠學(xué)習(xí)記憶。以上研究均揭示亞精胺具有通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性改善學(xué)習(xí)記憶的能力，但其具體調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2 亞精胺與氧化應(yīng)激

機(jī)體中存在氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)，正常情況下二者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量高分子活性物質(zhì)如氧自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物，氧化能力超過(guò)抗氧化能力，打破了氧化與抗氧化之間的平衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生，進(jìn)而引起細(xì)胞及組織的損傷[23]。機(jī)體的腦組織在受到損傷后可出現(xiàn)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量氧自由基聚集，神經(jīng)元遭到損傷[24]。

亞精胺被認(rèn)為是體內(nèi)的自由基清除劑和抗氧化劑[25-27]。目前關(guān)于亞精胺抗氧化應(yīng)激的研究主要集中于泌尿系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的報(bào)道相對(duì)較少[26,28]。有研究者以老鼠體內(nèi)產(chǎn)生的硫代巴比妥酸反應(yīng)物作為衡量自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物的指標(biāo)，觀察到亞精胺能有效抑制Wistar大鼠的腦中硫代巴比妥酸反應(yīng)物的產(chǎn)生，從而減輕氧化應(yīng)激損傷，起到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用[29]。最近Monu等在氯胺酮誘導(dǎo)的具有精神癥狀大鼠中發(fā)現(xiàn)，亞精胺能夠顯著地減少老鼠大腦中氧化劑丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量和增加抗氧化劑還原型谷胱甘肽（reduced glutathione, GSH）的表達(dá)水平，從而緩解老鼠的神經(jīng)精神癥狀[6]。此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了亞精胺在神經(jīng)系統(tǒng)具有良好的拮抗氧化應(yīng)激的能力，但亞精胺在神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化應(yīng)激作用的機(jī)制有待進(jìn)一步闡釋。

3 亞精胺與自噬

自噬是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，這個(gè)過(guò)程最主要的作用是降解細(xì)胞內(nèi)存在缺陷的細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊的蛋白[30-33]。在神經(jīng)元細(xì)胞中，自噬在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起到極其重要的作用[34]。據(jù)報(bào)道，基礎(chǔ)水平的自噬對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用[35]。近期Stephan Sigrist等研究發(fā)現(xiàn)，以年老的果蠅為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，經(jīng)過(guò)高含量亞精胺喂養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)組年老果蠅較未喂養(yǎng)亞精胺的對(duì)照組年老果蠅能更好地記住預(yù)示著輕微電擊的特定線索，且這種記憶力同那些較年輕的果蠅一樣好[36]。在研究過(guò)程中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)亞精胺是通過(guò)增加自噬相關(guān)蛋白和基因表達(dá)，促進(jìn)自噬，維持細(xì)胞功能穩(wěn)定，進(jìn)而改善果蠅學(xué)習(xí)記憶能力[36]。這表明亞精胺是一種自噬的誘導(dǎo)劑。有報(bào)道指出帕金森病患者腦脊液中的亞精胺含量較正常人明顯減少[37]。而亞精胺可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，改變血液中的脂質(zhì)成分，緩解帕金森病樣變性[36,38-39]。最新研究發(fā)現(xiàn)亞精胺預(yù)處理PC12細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)元可有效減輕由星形孢菌素（staurosporine, STS）誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，增加細(xì)胞中Beclin 1蛋白（自噬標(biāo)志蛋白）的表達(dá)[5]。而敲低Beclin 1的表達(dá)能有效抑制自噬體和自噬溶酶體在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的積累，可以明顯抑制亞精胺拮抗STS誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。上述研究表明，亞精胺可以通過(guò)誘導(dǎo)自噬發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

亞精胺不僅參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞衰老、器官發(fā)育、免疫以及癌癥等病理生理過(guò)程，在神經(jīng)系統(tǒng)中還具有調(diào)節(jié)突觸可塑性、抗氧化應(yīng)激及促進(jìn)自噬等功能。亞精胺通過(guò)以上功能起到改善學(xué)習(xí)記憶、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。然而，關(guān)于亞精胺改善學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制尚未完全明確，且保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞機(jī)制也亟待進(jìn)一步研究。亞精胺對(duì)于維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)具有重要作用，深入闡明其神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)機(jī)制具有重要意義，同時(shí)將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治提供新的切入點(diǎn)。

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