一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病發(fā)病機制及危險因素的研究進展

，

一氧化碳(CO)中毒后遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)，亦稱遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(delayed neurological sequelae，DNS)，指急性CO中毒病人臨床癥狀緩解后，經(jīng)過幾天或數(shù)周的假愈期后，出現(xiàn)認知、精神、意識障礙，錐體系或錐體外系、大腦皮層局灶性神經(jīng)損害為主要表現(xiàn)的腦功能障礙，DEACMP的常見臨床表現(xiàn)癡呆，其次為精神癥狀，舞蹈癥、帕金森癥、步態(tài)障礙、大小便障礙等[1- 2]。DEACMP發(fā)病率高，致殘率高，嚴重影響病人生活質量，國內報道發(fā)生率10%～30%，國外報道13%～50%[3]。

1 發(fā)病機制

急性CO中毒后有0.06%～40%病人在事件后2 d～40 d內發(fā)生遲發(fā)性腦病[4]，但其發(fā)病機制不明確，閱讀近年來國內外大量文獻后，認為導致DEACMP的發(fā)病機制主要有如下幾種學說。

1.1 腦組織缺血缺氧機制 CO進入人體后，與血紅蛋白結合，形成穩(wěn)定的碳氧血紅蛋白(COHb)，血紅蛋白與CO的親和力是氧氣(O2)的210倍，COHb不僅不能攜帶氧，且不易解離，還能使血紅蛋白氧解離曲線左移，血氧不易釋放，從而造成機體嚴重缺氧[5]，急性CO中毒時，當體內COHb水平達到或超過20%，可能嚴重影響大腦和心臟，由于腦細胞能量來源完全依賴糖的有氧代謝，幾乎無能量儲備，故腦組織對缺血缺氧性損害敏感。缺氧腦損傷主要見于大腦皮質，腦白質和基底神經(jīng)節(jié)，尤其在蒼白球[5- 6]。這與腦血液循環(huán)的解剖結構有關，腦深部以蒼白球為中心的基底節(jié)區(qū)，是大腦中動脈供血邊緣區(qū)域，側支循環(huán)少，對缺氧敏感，與大腦皮層相比，海馬體也是CO誘導改變大鼠大腦的主要目標[6]。CO競爭性地與細胞色素P450氧化酶結合，抑制酶活性，從而抑制神經(jīng)細胞的內呼吸，當COHb濃度降至正常后，CO可持續(xù)發(fā)揮其細胞毒性作用，從而引起DEACMP神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。

1.2 缺血- 再灌注及自由基損傷學說 CO中毒時由于缺氧導致代謝障礙，脫離中毒環(huán)境后給予常規(guī)吸氧及高壓氧治療，血液微循環(huán)改善，組織器官供氧的恢復，即缺氧- 復氧階段，存在缺血- 再灌注損傷的病理過程[8]，在再灌注過程中大量自由基產(chǎn)生，增強細胞膜脂質過氧化反應，引起線粒體功能障礙，導致細胞嚴重損傷或死亡，若觸發(fā)脂質過氧化反應，可能導致DEACMP。Fan等[6]研究提示CO中毒導致大腦損傷一個重要的機制是大量自由基如過氧亞硝酸鹽形成，通過氧化還原反應，破壞機體抗氧化系統(tǒng)與氧化應激之間平衡，導致神經(jīng)細胞死亡，從而引起DEACMP。有研究發(fā)現(xiàn)，外源性甲烷能保護肝臟免受缺血- 再灌注損傷與其抗凋亡、抗氧化機制有關[9]。Fan等[6]研究證實給予外源性甲烷后，大鼠大腦皮層和海馬組織超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著增加，減輕大鼠海馬及大腦皮層組織脂質過氧化損傷、DNA氧化損傷，抑制炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)- α及凋亡蛋白caspase- 3形成，從而起到抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用，進而減輕CO中毒對大鼠大腦的有害影響，并促進DEACMP恢復。越來越多的證據(jù)表明，氧化應激和二級反應在CO中毒腦損傷中發(fā)揮重要作用，Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)抗自由基藥物依達拉奉可改善急性CO中毒后DEACMP家兔癥狀，提示自由基可能參與DEACMP發(fā)病過程。N- 乙酰半胱氨酸是一種抗氧化劑，它對各種腦損傷如缺血性腦病有效，主要依賴于其恢復細胞內谷胱甘肽水平及抵抗活性氧的能力。動物實驗中，它對神經(jīng)疾病中氧化性損傷的防治作用已得到證實，側面證實氧化產(chǎn)物在DEACMP的致病作用[11]。

1.3 神經(jīng)免疫反應學說 近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，免疫反應在CO中毒遲發(fā)性腦病中發(fā)揮重要作用。Thom等[12]研究顯示CO中毒大鼠腦組織中存在CD4+T細胞和巨噬細胞浸潤，故認為細胞免疫在CO中毒免疫機制中發(fā)揮重要作用。CO中毒引起脂質過氧化反應，可導致神經(jīng)元髓鞘損傷，其產(chǎn)生的髓鞘堿性蛋白(MBP)發(fā)生改變。MBP是一種由神經(jīng)膜細胞和少突膠質細胞合成的堿性蛋白，具有神經(jīng)組織抗原特異性，但在血液中含量甚微，當急性CO中毒導致血腦屏障受損時，可大量釋放入血，化學修飾后的MBP立體結構發(fā)生變化，可提高蛋白酶的攻擊力，影響抗體的識別力，誘發(fā)免疫級聯(lián)，從而產(chǎn)生適應性免疫反應，引起炎癥細胞如T淋巴細胞、單核巨噬細胞等浸潤，亦可直接攻擊靶細胞，從而引起大腦白質脫髓鞘等病變，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因誘導免疫應答需要一定時間，故臨床上存在“假愈期”。由此推測急性期CO介導的氧化應激導致MBP發(fā)生變化，其參與免疫反應、免疫損傷引起遲發(fā)的神經(jīng)功能障礙[12]。S100B蛋白是一種酸性鈣結合蛋白存在于神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)膜細胞中。國內外研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)膠質細胞損傷早期階段即可檢測到血清S100B蛋白含量升高。有研究報道腦脊液中免疫因子白介素(IL)- 6、S100B蛋白水平與遲發(fā)性腦病預后有關[13]。

1.4 興奮性氨基酸的毒性效應 多項關于遲發(fā)性腦病病人及遲發(fā)性腦病大鼠模型的實驗研究得出結論，細胞攝入CO引起氧化應激反應，可導致興奮性氨基酸如谷氨酸等過度釋放，引起氧化應激，從而激活其受體N- 甲基- D- 門冬氨酸(NMDA)及神經(jīng)元型NO合酶(nNOS)。過度活躍的神經(jīng)元產(chǎn)生nNOS，導致中性粒細胞激活，并產(chǎn)生一系列物質從而引起腦細胞脂質過氧化，這些毒性反應及炎癥級聯(lián)反應，可能是遲發(fā)性腦病重要的病理生理學機制[12，14]。Lo等[15]研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸與其受體NMDA結合后，激活該受體，從而激活一系列與凋亡有關的酶，促進氧自由基生成，誘導細胞凋亡。利用HO- 1抑制劑削弱谷氨酸作用，發(fā)現(xiàn)細胞凋亡明顯減少。興奮性氨基酸——谷氨酸與其受體結合后，激活該受體，引起Ca2+通道開放，大量Ca2+內流，從而激活一系列與凋亡有關的酶，誘導細胞凋亡。

1.5 神經(jīng)遞質代謝紊亂學說(乙酰膽堿、5羥色胺和多巴胺代謝紊亂) Gu等[16]研究發(fā)現(xiàn)DEACMP病人血清和腦脊液(CSF)5羥色胺(5- HT)和多巴胺(DA)水平的動態(tài)變化與病人的病情變化基本一致，治療后DEACMP組CSF中5- HT水平明顯高于治療前(P<0.05)， DA水平與長谷川癡呆量表(HDS評分)呈負相關(P<0.05)，故認為5- HT、DA等合成、儲存、釋放紊亂等神經(jīng)生化機制可能參與本病的發(fā)生。因此認為動態(tài)檢測5- HT和DA水平可作為生物指標反映DEACMP病人的病情變化和治療效果。有研究認為血清素激活的軸突損傷及髓鞘損傷可能導致遲發(fā)性腦白質病變或DEACMP，急性CO中毒脫離CO環(huán)境后，大腦白質區(qū)深部的神經(jīng)元突觸多巴胺過?，F(xiàn)象仍持續(xù)存在數(shù)周，促進DA氧化代謝，生成特異性活性反應物，觸發(fā)異常炎癥反應，并導致CO相關性DNS或DEACMP[11]。

1.6 凋亡學說 細胞凋亡又稱程序性細胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡參與遲發(fā)性腦病的發(fā)生，凋亡細胞明顯增加是CO中毒后DEACMP發(fā)生的另一個重要機制。Fan等[6]研究認為DEACMP的出現(xiàn)與CO中毒后神經(jīng)組織細胞凋亡持續(xù)發(fā)生有關，給予外源性甲烷后，遲發(fā)性腦病大鼠海馬及大腦皮層的凋亡細胞數(shù)量及凋亡蛋白caspase- 3水平顯著下降。血紅素加氧酶(HO)分為3型，其中1型為誘導型，各種理化因素刺激導致的腦損傷可增加HO- 1表達，多認為是對抗氧化應激的代償機制，對細胞起保護作用。Chang等[17- 18]研究認為CO中毒可誘導細胞凋亡，發(fā)現(xiàn)凋亡細胞廣泛分布在皮層、紋狀體和海馬，CO中毒可激活HO- 1/核轉錄因子E2相關因子(Nrf- 2)通路，啟動氧化應激反應，從而抑制神經(jīng)細胞凋亡，改善細胞超微細胞損傷及急性CO中毒后的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。趙林巖等[19]研究發(fā)現(xiàn)DEACMP小鼠海馬組織HO- 1的表達變化與凋亡相關蛋白Bax(促凋亡)、Bcl- 2(抑制凋亡)和細胞凋亡的變化、發(fā)展規(guī)律一致，而細胞凋亡前存在凋亡相關蛋白的表達，因此推測HO- 1的表達變化引起凋亡相關蛋白Bax、Bcl- 2表達變化，導致細胞凋亡的發(fā)生。

2 DEACMP發(fā)病危險因素

2.1 年齡 大量研究表明隨著年齡增大，DEACMP的發(fā)生率增高，二者的相關性原因可能在于隨著年齡增加，組織器官功能減退，對缺血、缺氧耐受性降低。老年人應激能力下降，腦能量儲備下降及抑制自身抗體形成的能力下降，白質脫髓鞘發(fā)展迅速，修復緩慢，易發(fā)生遲發(fā)性腦病。Pepe等[20]認為與遲發(fā)性腦病有顯著相關性的變量中年齡是其中一項，Hu等[21]認為發(fā)病年齡越大，更易在急性CO中毒后發(fā)展為DEACMP，而且相較于年輕人，老年人遲發(fā)性腦病預后更差。

2.2 性別、職業(yè) 目前研究結果不完全一致，多項研究發(fā)現(xiàn)在DEACMP發(fā)病率上男性與女性無明顯差異[20- 22]。國內研究認為，男性發(fā)病率較女性高，王燁等[23- 24]認為可能與男性長期飲酒、吸煙有關。韓培海等[25]對比發(fā)生DEACMP及未發(fā)生DEACMP病人發(fā)現(xiàn)，腦力勞動者在同樣年齡、中毒時間及治療條件下較體力勞動者更易發(fā)生遲發(fā)性腦病。

2.3 急性期中毒的嚴重程度 急性CO中毒分為輕度、中度和重度。輕度：血液中COHb為10%～20%，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡等；中度：血液中COHb為30%～40%，表現(xiàn)為淺昏迷但各種生理反射存在；重度：血液中COHb為50%以上，表現(xiàn)為深昏迷，生命體征發(fā)生變化。中重度急性CO中毒者遲發(fā)性腦病發(fā)生率明顯高于輕度中毒者。中毒程度越重，缺氧時間越長，大腦神經(jīng)細胞損害越嚴重，血管內皮、細胞壞死、脫髓鞘改變程度越嚴重，DEACMP發(fā)生率越高[26]。潘銳等[27]調查后發(fā)現(xiàn)，COHb飽和度在DEACMP組與非DEACMP組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，COHb水平受到多種因素影響，不能反映中毒的嚴重程度，并非獨立危險因素。Hu等[21]行多元素邏輯回歸分析后，認為急性CO中毒時中間清醒期時間越短、日常生活能力量表評分(ADL)越低，提示可能預后不佳。中間清醒期指急性CO中毒后病人恢復到出現(xiàn)DEACMP癥狀的假愈期，這段時間越短，提示DEACMP病人將來預后越差。有研究顯示：對有意識喪失或COHb水平更高的病人，高壓氧治療更有效[28]。

2.4 急性期昏迷時間 國外一項有關DEACMP危險因素的分析結果表明：病人CO暴露時間>6 h、格拉斯哥昏迷評分(GCS)<9分(重度意識障礙)是DEACMP的危險因素[20]。潘銳等[27]研究后發(fā)現(xiàn)，DEACMP組與非DEACMP組急性期昏迷時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，行Logistic曲線擬合顯示，急性期昏迷時間越長，DEACMP發(fā)病率越高，當昏迷時間≥11 h，應作為發(fā)生DEACMP的高危病人予以重視。杜文賢[26]探討DEACMP發(fā)生的相關危險因素認為，急性期昏迷時間是獨立的危險因素。昏迷時間較長和重度中毒程度者可能腦損害程度較重，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙較嚴重，出現(xiàn)遲發(fā)性腦病的危險性也較大。Hu等[21]認為，中毒時間、昏迷持續(xù)時間與預后無關。

2.5 急性期顱腦影像學異常 CO中毒后導致早、晚期大腦損害在CT或MRI影像學表現(xiàn)為異常，如白質脫髓鞘、彌漫性腦萎縮、基底神經(jīng)節(jié)損傷和蒼白球梗死。急性腦損傷一般發(fā)生在基底節(jié)和胼胝體，尤其是雙側蒼白球，而遲發(fā)性腦損傷病人觀察發(fā)現(xiàn)大腦深部白質損傷、半卵圓區(qū)或腦室周圍的彌漫性炎癥[11]。Kudo等[22]研究發(fā)現(xiàn)急性期部分病人行顱腦CT，結果提示大腦灰質脆弱區(qū)如雙側蒼白球區(qū)、海馬、小腦和黑質表現(xiàn)為低密度區(qū)域等缺氧性腦病改變，如基底節(jié)區(qū)腦軟化灶和(或)大腦白質脫髓鞘改變，而這些與DEACMP臨床癥狀密切相關，因此認為這部分病人發(fā)展為遲發(fā)性腦病的可能性更大。許多報道已證實CT/MRI異常是發(fā)展為DEACMP的風險因素[17，29- 30]。Hsiao等[2]研究發(fā)現(xiàn)，DEACMP病人的臨床和神經(jīng)影像學表現(xiàn)與長期預后具有相關性，病人神經(jīng)癥狀改善與神經(jīng)影像學變化相一致。

2.6 急性期高壓氧治療措施是獨立危險因素 Stoller[31]認為高壓氧療法是唯一有效的治療急性CO中毒方法，且可將神經(jīng)系統(tǒng)的遲發(fā)損害降低到最小。Chang等[17，32- 33]認為使用高壓氧(HBO)能防止或減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生與發(fā)展，這與潘銳等[27]調查一致。國內研究發(fā)現(xiàn)高壓氧治療時間是影響DEACMP的獨立因素，有研究認為HBO可提高動脈血氧分壓，增加氧的物理溶解度，擴大氧在腦組織中的彌散半徑，提高氧的彌散能力，從根本上改善腦組織的缺血、缺氧狀態(tài)，從而保護腦細胞，減少DEACMP的發(fā)生[34]。Chang等[17]研究結果表明，HBO減少DEACMP病人損傷的嚴重程度，該研究發(fā)現(xiàn)HBO治療前后病人事件相關電位(P300)、腦電圖、簡易精神狀態(tài)評分量表與癥狀均較治療前有所改善。該研究分析表明HBO主要通過減少氧化應激，尤其是組織缺氧導致的脂質過氧化和炎癥的一系列連鎖反應，達到改善遲發(fā)性神經(jīng)功能缺損的目的。

2.7 急性期并發(fā)癥 急性CO中毒后ADL評分越低，意味著病人日?；顒釉绞芟拗?，如長期臥床及攝入營養(yǎng)不足，更易患肺部感染及下肢靜脈血栓等并發(fā)癥，而遲發(fā)性腦病后出現(xiàn)吸入性肺炎、墜積性肺炎等并發(fā)癥，均提示預后不佳[21]。有研究認為，急性CO中毒期間出現(xiàn)頭痛、代謝性酸中毒、癲癇、收縮壓<90mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，外周血肌酸磷酸肌酶濃度、白細胞升高、動脈血高乳酸水平等與DEACMP發(fā)生有關[20]。

2.8 其他 有研究發(fā)現(xiàn)急性CO中毒清醒后有重大精神刺激史如喪偶等DEACMP發(fā)生率更高，可能與病人心理及精神應激有關，心理壓力過大、精神刺激可使機體內環(huán)境紊亂[24]。有研究認為中毒后精神刺激、中毒后失眠是DEACMP的危險因素，原因在于大腦缺氧腦細胞受損基礎上，精神刺激及失眠加重大腦耗氧所致[35]。有研究發(fā)現(xiàn)既往有心腦血管病(高血壓、冠心病、腦卒中)，糖尿病等，CO中毒后更易造成彌漫性腦損害。

綜上所述，DEACMP的發(fā)生是多種因素綜合作用的結果。急性CO中毒病人若存在以上危險因素(老年人，急性期顱腦影像學異常、昏迷時間長、急性期合并感染等并發(fā)癥、假愈期內有精神刺激、既往有心腦血管疾病史等)，應予以高度重視，隨時關注病情變化，盡早行足療程的高壓氧治療。但目前對于高壓氧治療無公認的治療方案，同時需要更多關于DEACMP病理生理機制及新的治療策略研究，以期減少DEACMP的發(fā)生和減輕病情程度，降低DEACMP的致殘率和病死率。