即刻早期基因Arc/Arg3．1的表達(dá)及與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展

楊承源 楊惠林 許麗珍 朱奕潼△

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1)骨科 2)博習(xí)診療中心，江蘇 蘇州 215000

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，以細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)為病理學(xué)特征，并有皮質(zhì)神經(jīng)元及軸突的丟失。事實上，早在神經(jīng)退行性變發(fā)生之前，突觸已出現(xiàn)明顯的功能障礙[1]。突觸可塑性指的是神經(jīng)活動引起的神經(jīng)元之間信息傳遞效能增強或減弱的現(xiàn)象[2]。Aβ低聚肽可破壞突觸可塑性[3]，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]，抑制嚙齒類動物的學(xué)習(xí)[5]。在海馬的神經(jīng)通路上，高頻電刺激可以使海馬神經(jīng)元興奮性突觸后電位(excitation postsynaptic potential，EPSP)增強，稱為長時程增強(long-term potentiation，LTP)，它是突觸可塑性的一種重要形式，被公認(rèn)為與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)?；钚哉{(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白(activity-regulated cytoskeletal protein，Arc)/活性調(diào)節(jié)基因3.1蛋白同系物(activity-regulated gene 3.1 protein homolog，Arg3.1)是一種獨特的即早基因(immediate early gene，IEG)，與LTP密切相關(guān)[6-8]。AD轉(zhuǎn)基因大鼠模型中敲除Arc/Arg3.1基因可以減少Aβ的聚集[9]。同樣，臨床AD患者反常地表達(dá)過高的Arc/Arg3.1，因此，我們推測，Arc/Arg3.1參與AD的病理過程。

Arc/Arg3.1 cDNA約含3 000個堿基對，最早于1995由LINK和LYFORD所在實驗室相繼發(fā)現(xiàn)，并分別命名為Arc和Arg3.1，此后被用作大腦神經(jīng)活動的分子標(biāo)記物。Arc/Arg3.1蛋白在海馬神經(jīng)元的樹突上含量豐富，并與樹突上的細(xì)胞骨架蛋白相關(guān)[10]。Arc/Arg3.1基因是單拷貝基因，在脊椎動物中高度保守。有趣的是，Arc/Arg3.1基因缺少序列同源性，在非脊椎動物中尚未發(fā)現(xiàn)功能同源染色體[11]，提示Arc/Arg3.1在進(jìn)化晚期出現(xiàn)，對于神經(jīng)系統(tǒng)可能存在特殊的意義[12]。

1 Arc/Arg3.1基因表達(dá)的調(diào)控

癲癇發(fā)作[13]、神經(jīng)活動增加[14]、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)[15]、LTP[16]、長時程抑制(long-term depression，LTD)[17]和其他的刺激均可以誘導(dǎo)Arc/Arg3.1基因的表達(dá)。Arc/Arg3.1基因表達(dá)后能夠被迅速運送到活躍的樹突區(qū)域，并被翻譯成對應(yīng)蛋白，定位在樹突突起的底部。當(dāng)突觸活動增強時，Arc/Arg3.1 mRNA和表達(dá)的蛋白都顯著增加，具有明顯的活性依賴性[18]。

1．1 Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄的調(diào)控Arc/Arg3.1基因在刺激發(fā)生后的5 min內(nèi)迅速轉(zhuǎn)錄，故稱其為“即早”基因[14]。這類基因在起始位點下游裝有轉(zhuǎn)錄裝置，故神經(jīng)元在刺激發(fā)生后得以最快的速度發(fā)生轉(zhuǎn)錄[19]。通常，Arc/Arg3.1以相對低的水平發(fā)生轉(zhuǎn)錄，AMPA受體激活后其轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)一步降低[20]。BDNF TrkB受體[15]、1組代謝型谷氨酸受體[21]、毒蕈堿型乙酰膽堿受體[22]和NMDA受體[23]的激活可極大上調(diào)Arc/Arg3.1的轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)是上述信號傳導(dǎo)途徑下游的一個中心位點，為Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄增強所必需的因子。ERK一旦被激活，即可磷酸化血清反應(yīng)因子的一個共激活劑，如三元復(fù)合物因子中的Elk1。這種復(fù)合物結(jié)合于啟動子區(qū)域血清反應(yīng)元件上，起轉(zhuǎn)錄激活的作用[24]。雖然我們并不完全了解Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄過程中受體、信號通路間以及啟動子區(qū)的相互聯(lián)系，但Arc/Arg3.1顯然為我們了解不同形式的突觸活動引發(fā)的神經(jīng)元反應(yīng)提供了一個特別的切入點。

1．2 Arc/Arg3.1蛋白的產(chǎn)生和降解和Arc/Arg3.1轉(zhuǎn)錄類似，Arc/Arg3.1翻譯似乎也受活動水平和特定的信號級聯(lián)反應(yīng)的高度調(diào)控。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中刺激NMDA受體和Gs偶聯(lián)受體可通過蛋白激酶A作用上調(diào)Arc/Arg3.1的翻譯水平[25]。體內(nèi)LTP誘導(dǎo)的Arc/Arg3.1翻譯需要ERK信號通路的參與，通過MAP激酶交互激酶磷酸化aIF4E而發(fā)揮作用[26]。代謝型谷氨酸受體mGluR-LTD可通過真核細(xì)胞延長因子2(eEF2)的磷酸化作用使原有的Arc/Arg3.1 mRNA迅速翻譯[17]。翻譯后，其穩(wěn)定性可能受PEST序列和泛素蛋白連接酶E3A(UBE3A)的調(diào)控。前者可將翻譯好的蛋白質(zhì)靶向輸送至蛋白酶。刺激發(fā)生6 h后，UBE3A合成并泛素化Arc/Arg3.1，致其降解[20]。故長時間刺激后，Arc/Arg3.1蛋白水平可恢復(fù)至基線水平。

2 Arc/Arg3.1在突觸可塑性中的作用

1949年，HEBB提出著名的Hebbian突觸假說，即相互連接的兩個神經(jīng)元在經(jīng)歷同步放電活動后，它們之間的突觸連接就會得到增強。這種由神經(jīng)活動引起的神經(jīng)元之間信息傳遞效能增強或減弱的現(xiàn)象被稱為神經(jīng)突觸可塑性。

Arc/Arg3.1不僅修飾突觸結(jié)構(gòu)，還可以調(diào)節(jié)突觸強度。研究顯示，LTP后期需要Arc/Arg3.1的參與。Arc/Arg3.1基因敲除小鼠接受高頻刺激，在起始反應(yīng)增強后出現(xiàn)穩(wěn)步減弱的現(xiàn)象，而正常Arc/Arg3.1水平的急性調(diào)控中并未出現(xiàn)起始反應(yīng)增強的現(xiàn)象，因此，它可能是終身Arc/Arg3.1表達(dá)缺陷所引起的后天性發(fā)育補償。短時間Arc/Arg3.1水平的降低也可導(dǎo)致LTP后期的缺失。GUZOWSKI等[27]將Arc/Arg3.1反義寡核苷酸(ODNs)在LTP誘導(dǎo)前1.5 h注入大鼠海馬，發(fā)現(xiàn)LTP的維持階段缺失而早期階段則不受影響。MESSAOUDI等在LTP誘導(dǎo)后2 h注射Arc/Arg3.1反義寡核苷酸可致LTP后期階段永久缺失，并徹底消除BDNF誘導(dǎo)的LTP形式。關(guān)于Arc/Arg3.1作用于LTP的分子機制，有研究已經(jīng)證實，Arc/Arg3.1可與鈣-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ(Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)發(fā)生相互作用，并可以增加其活性以及促進(jìn)CaMKⅡ的神經(jīng)元軸突生長。而CaMKⅡ是一個關(guān)鍵的信號蛋白分子，被稱作“記憶的分子開關(guān)"，是LTP誘導(dǎo)與維持中的重要分子基礎(chǔ)，在神經(jīng)系統(tǒng)中具有非常重要的生物學(xué)作用[28]。Arc/Arg3.1作用于LTP的分子機制還包括細(xì)胞骨架動態(tài)變化的調(diào)節(jié)和樹突棘形態(tài)的維持。Arc/Arg3.1定位于肌動蛋白細(xì)胞骨架，LTP可使致肌動蛋白聚合并增加其穩(wěn)固性，反過來肌動蛋白穩(wěn)定劑Jasplakinolide可防止Arc/Arg3.1基因受抑制所造成的LTP維持期缺失[29]。

Arc/Arg3.1除對LTP有關(guān)鍵的作用外，對于LTD來說亦必不可少。代謝型谷氨酸受體mGluR誘導(dǎo)的LTD需要Arc/Arg3.1發(fā)揮調(diào)節(jié)AMPA受體的內(nèi)吞作用[21]。Arc/Arg3.1通過endophilin1和dynamin2促進(jìn)AMPAR的胞吞作用從而降低了AMPAR介導(dǎo)的突觸電流的幅度[30]。目前還不清楚Arc/Arg3.1作用于AMPA受體上GluA1還是 GluA2亞基，也有可能這兩個亞基均受Arc/Arg3.1的調(diào)節(jié)。此外，Arc/Arg3.1還可以和Notch1發(fā)生共同免疫沉淀并激活Notch1受體。該受體在成熟神經(jīng)元形態(tài)和突觸可塑性的調(diào)節(jié)方面具有重要的作用。海馬切片研究發(fā)現(xiàn)Notch1信號通路的阻斷同時影響LTP和LTD[31]。

3 Arc/Arg3.1在行為表達(dá)中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，抑制Arc/Arg3.1蛋白的表達(dá)破壞了LTP的維持，而未影響其誘導(dǎo)。實驗動物經(jīng)水迷宮的訓(xùn)練后，并未影響其信息的采集和短時程記憶，但卻影響了其長時程記憶(long-term memory，LTM)。Arc/Arg3.1表達(dá)可以推斷動物學(xué)習(xí)任務(wù)的完成情況。紋狀體或海馬中Arc/Arg3.1含量高的動物其逆反學(xué)習(xí)機動應(yīng)答任務(wù)[32]和空間學(xué)習(xí)任務(wù)[33]完成得更快。然而，有研究觀察到海馬中表達(dá)較高水平Arc/Arg3.1動物學(xué)習(xí)杠桿的速度更慢[34]。這種明顯的差異可能是由于后一種學(xué)習(xí)并不依賴于海馬。還有一項研究發(fā)現(xiàn)，過度杠桿訓(xùn)練的動物其眾多腦區(qū)的Arc/Arg3.1表達(dá)水平均低于新訓(xùn)練的動物[35]。雖然Arc/Arg3.1水平和學(xué)習(xí)能力之間的確切關(guān)系尚未明了，但Arc/Arg3.1的精確調(diào)制顯然有助于眾多形式的學(xué)習(xí)和行為反應(yīng)。

4 Arc/Arg3.1與阿爾茨海默病

AD正日益被稱為“synaptopathy”[36]，反映了疾病的發(fā)展過程中突觸的丟失或損傷，從而產(chǎn)生特定神經(jīng)回路功能的退化和隨之發(fā)生的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動的減少[37]。AD早期病理研究主要集中于淀粉樣前體蛋白通路及其蛋白裂解產(chǎn)物Aβ形成的斑塊。近幾年來，越來越多的研究表明，神經(jīng)毒性Aβ低聚體沉積可干擾突觸功能，而突觸功能與Arc/Arg3.1密切相關(guān)。

LANDGREN等調(diào)查人類Arc/Arg3.1遺傳變異性和罹患AD的風(fēng)險，對健康組成員進(jìn)行Arc/Arg3.1測序發(fā)現(xiàn)，SNP+2852(G/A)與AD的患病風(fēng)險、簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)分?jǐn)?shù)、腦脊液(CSF)的生物標(biāo)志物、總tau(T-tau蛋白)、過度磷酸化的tau181和Aβ142有關(guān)。且新發(fā)現(xiàn)的3’-UTR SNP+2852(A/G)中的AA基因型與AD發(fā)病風(fēng)險降低相關(guān)。

GINSBERG等[38]發(fā)現(xiàn)AD 患者出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)的CA1區(qū)，其Arc/Arg3.1 mRNA水平較正常組明顯下降，而WU等[39]尸檢AD患者的大腦發(fā)現(xiàn)額中回Arc/Arg3.1蛋白水平出現(xiàn)極大的上調(diào)。在動物模型的研究中，ECHEVERRIA等[40]以人工合成Aβ建造AD小鼠模型，在原代皮質(zhì)神經(jīng)元的培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)Arc/Arg3.1表達(dá)水平下降。以人工合成Aβ建造大鼠模型，WANG等[41]和CHEN等[42]均在原代培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元中觀測到Arc/Arg3.1表達(dá)的下調(diào)，而LACOR等[43]卻在原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)Arc/Arg3.1表達(dá)上升。WEGENAST-BRAUN等[44]利用多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，年輕和年老的小鼠海馬和皮質(zhì)中Arc/Arg3.1的表達(dá)均下降，這與DICKEY等[45-46]的研究一致。有趣的是，PALOP等[47]在4～7月齡的小鼠海馬中同時觀測到Arc/Arg3.1表達(dá)上升和下降的現(xiàn)象?？梢?，目前研究者對AD患者體內(nèi)Arc/Arg3.1表達(dá)的變化趨勢觀點不一，但可以確定的是，AD患者大腦神經(jīng)元中Arc/Arg3.1表達(dá)的失調(diào)干擾了正常的神經(jīng)生理活動，參與了AD的發(fā)病。RUDINSKIY等[48]提出，Arc/Arg3.1 的表達(dá)模式影響了神經(jīng)系統(tǒng)對行為體驗的反應(yīng)，也干擾了行為體驗的生理性增強。破壞Arc/Arg3.1表達(dá)模式出現(xiàn)的斑塊沉積干擾神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的集成，最終導(dǎo)致AD的突觸功能受損。

Arc/Arg3.1不僅為AD的研究打開了一扇窗，也為AD的其他發(fā)病機制假說提供了一個切入點。神經(jīng)炎癥與AD等眾多神經(jīng)病理性疾病有關(guān)，且可以由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞檢測。早期AD 病人便可在涉及學(xué)習(xí)和記憶的腦區(qū)觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生最大程度的激活。ROSI等[49]在試驗性炎癥的誘導(dǎo)下觀察海馬中活動誘導(dǎo)性即早基因Arc/Arg3.1的表達(dá)。腦室中注入脂多糖的大鼠齒狀回和CA3區(qū)Arc/Arg3.1和OX-6(主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類抗原)免疫標(biāo)記以及Arc/Arg3.1熒光原位雜交發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞以及Arc/Arg3.1的表達(dá)上升。行為誘導(dǎo)性Arc/Arg3.1表達(dá)的改變只發(fā)生在有小膠質(zhì)細(xì)胞激活的區(qū)域(OX-6免疫激活)，表明在學(xué)習(xí)和突觸可塑性方面，神經(jīng)炎癥可能會影響神經(jīng)活動與大分子物質(zhì)合成的耦合。由神經(jīng)炎癥引發(fā)的Arc/Arg3.1表達(dá)的活動依賴性改變，可能與AD患者認(rèn)知功能缺陷有關(guān)。

5 結(jié)語

AD是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的癡呆，是癡呆最常見的病因和最常見的老年期癡呆。AD以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變以及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀為特征，嚴(yán)重影響了患者和家人的生活及工作。Arc/Arg3.1作為一個即刻早期基因，在突觸重塑中作用顯著，而突觸可塑性與LTP有關(guān)，LTP是學(xué)習(xí)與記憶的分子基礎(chǔ)，因此，Arc/Arg3.1與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能關(guān)系密切。生理情況下，Arc/Arg3.1介導(dǎo)正常學(xué)習(xí)記憶功能的建立，而在病理情況下，如AD患者中Arc/Arg3.1的表達(dá)如何以及其變化如何影響學(xué)習(xí)記憶過程，有待進(jìn)一步探討。

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