腦腸肽與飲食誘導(dǎo)型肥胖關(guān)系的研究進展

趙小琪 黃 英 楊明華 潘洪彬 趙素梅

云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物營養(yǎng)與飼料重點實驗室，云南昆明 650201

肥胖癥（Obesity）是指以脂肪過多貯存為主要表現(xiàn)的一種慢性疾病。近年來隨著人類飲食習(xí)慣和生活方式的改變，全球肥胖人口數(shù)量不斷增多，肥胖已成人們?nèi)遮呹P(guān)注的問題[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，自1980年以來，肥胖人數(shù)翻了一番。2014年，18歲以上的成年人中超過19億的人超重，其中6億人達到肥胖水平。預(yù)計到2030年，超重和肥胖的人數(shù)將分別達到21.6億和11.2億左右[2]。上述資料表明，肥胖嚴(yán)重威脅著全世界人民的健康，如何阻止肥胖已成為當(dāng)今急需解決的重大醫(yī)學(xué)和社會問題。因此，研究飲食及引起的生理反應(yīng)、生活方式、腸道激素等因子在調(diào)節(jié)體重和保持能量平衡方面的作用變得尤為重要。

腦腸肽是指在胃腸道和腦中雙重分布的肽類統(tǒng)稱。胃腸道是動物機體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，能分泌多種不同的激素，如今已發(fā)現(xiàn)了50多種胃腸肽，至少有20多種也分布于腦中。許多腦腸肽參與食欲調(diào)控，如肽YY（PYY）、胰多肽（PP）、生長激素釋放肽（Ghrelin）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和膽囊收縮素（CCK）。腦腸肽不僅能在外周調(diào)節(jié)胃腸道平衡，在中樞也對胃腸道有重要的影響。腦腸肽由胃腸道分泌并傳遞信號到下丘腦、腦干，通過不同的代謝途徑和神經(jīng)元通路調(diào)節(jié)食欲和能量消耗之間的平衡[3]。腦腸肽的分泌和表達異常可導(dǎo)致胃腸動力紊亂，研究腦腸肽分泌和代謝對控制肥胖的發(fā)生是非常重要的。本文綜述了腦腸肽在飲食誘導(dǎo)肥胖癥中的作用和生理病理機制的研究進展，為防治肥胖及相關(guān)疾病提供理論依據(jù)。

1 肥胖的細(xì)胞生物學(xué)機制

白脂肪組織（WAT）的沉積導(dǎo)致一些代謝發(fā)生紊亂（包括肥胖）[4]。肥胖是能量攝入與消耗失衡導(dǎo)致的，脂肪重量增加存在兩種可能的機制，即脂肪生成或脂肪細(xì)胞體積的增加。

1.1 脂肪形成

許多研究以鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞系為模型，將前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，即脂肪形成，這方面已進行了大量的研究。脂肪細(xì)胞分化過程存在一系列的級聯(lián)激活過程。其中，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）被認(rèn)為是脂肪細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[5]。脂肪形成過程需要兩類轉(zhuǎn)錄因子（TF）的激活。第一類是脂肪形成的混合物直接誘導(dǎo)基因表達，如CCAAT增強子結(jié)合蛋白C/EBPβ和δ以及糖皮質(zhì)激素受體（GR）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5A（STAT5A）以及cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）。這些因子激活第二類TF，如PPARγ2和C /EBPα，隨即啟動脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪形成[6]。

1.2 脂肪沉積

成熟脂肪細(xì)胞脂質(zhì)濃度決定著肥胖。成熟脂肪細(xì)胞中脂類的儲存包括四個過程，分別為攝取代謝底物、生成脂肪、分解脂肪和運輸脂肪。脂肪細(xì)胞合成脂類的底物包括葡萄糖、三酰基甘油（TAG）和非酯化脂肪酸（NEFA）。脂肪生成過程是將攝入的和新生成的NEFA合成TAG，與脂滴包被蛋白結(jié)合形成脂滴[7]。脂肪分解需要脂肪酶催化，首先將TAG從脂滴包被蛋白中解離出來[7]，然后TAG中酯鍵依次斷裂，產(chǎn)生二?；视秃蛦熙；视?。然而，目前尚不清楚NEFA在機體內(nèi)的運輸機制，但可能需要一種或多種膜結(jié)合類蛋白的參與。因此，脂類沉積中脂肪含量的增加，可能是由于底物濃度增加、脂肪生成能力增強、脂肪分解和運輸減少或這些過程共同作用的結(jié)果。

2 腦腸肽

2.1 胰多肽家族

胰多肽（PP）家族包括神經(jīng)肽Y（NPY）和兩種腦腸肽如肽YY（PYY）和胰多肽（PP）。受體包括Y1，Y2，Y4，Y5和Y6等G蛋白偶聯(lián)受體，PP家族中的腦腸肽在結(jié)構(gòu)和功能上有很多相似性。

2.1.1 PYY 肽YY（peptide YY，PYY）分子結(jié)構(gòu)由36個氨基酸縮合而成[8]，其在直腸的免疫活性最高，而小腸較低。PYY在循環(huán)中有PYY3-36和PYY3-37兩種形式，兩者具有相同的生物學(xué)作用，PYY3-36是攝食和空腹?fàn)顟B(tài)下循環(huán)激素的主要形式。PYY受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（腦-腸軸）調(diào)節(jié)，其是由胃腸道的L-細(xì)胞分泌的，通過G蛋白偶聯(lián)，作用于傳入神經(jīng)或直接作用于下丘腦弓狀核，同時，還可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)阻斷飲食攝入刺激所引起的NPY及相關(guān)蛋白的釋放和表達。因此，PYY的水平下降或作用發(fā)生異?？赡芘c肥胖的發(fā)生有關(guān)[9]。

攝食后PYY升高，1～2h內(nèi)達到峰值，但抑制作用較長，表明其主要作為飽腹因子而非食物終止因子[10]。同時，運動和壓力可以升高PYY[10]。PYY與中樞神經(jīng)系統(tǒng)Y2受體結(jié)合后控制食欲。此外，PYY3-36對穩(wěn)態(tài)區(qū)域及以外的許多腦區(qū)域都有影響[9]。Batterham等[11]使用核磁共振成像技術(shù)（fMRI）證實，注射了進食狀態(tài)濃度的PYY3-36不僅影響體內(nèi)平衡的腦區(qū)域，還調(diào)節(jié)皮質(zhì)激素和高級皮質(zhì)腦區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元活性，如眶額皮層（OFC）、腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）、腦島和蒼白球。他們第一個發(fā)現(xiàn)了外周注射PYY3-36能減少嚙齒類動物和人類的食欲，包括正常體質(zhì)者與肥胖患者。自此，證實了PYY3-36在嚙齒類動物、人類和非人靈長類動物中的厭食作用[11]。

此外，更重要的發(fā)現(xiàn)是肥胖受試者保持對PYY3-36的敏感性，與瘦素的作用相反[11]。因此，PYY是否在肥胖發(fā)病機制中發(fā)揮作用仍然是一個有待討論的問題。研究表明，PYY3-36通過營養(yǎng)物質(zhì)分配和能量消耗來控制體重[12]。然而，成人、兒童和嬰兒體內(nèi)空腹時的PYY和肥胖標(biāo)志物間存在負(fù)相關(guān)。攝食后，肥胖患者的PYY水平增加平緩。小鼠飼喂高脂肪食物后，PYY降低[13]。Batterham等[13]發(fā)現(xiàn)，PYY基因敲除小鼠攝食過量，皮下和內(nèi)臟脂肪增加，但PYY3-36的外源替代物能夠逆轉(zhuǎn)這些現(xiàn)象。通過鼻腔給藥PYY3-36的臨床試驗結(jié)果也表明肥胖患者體重降低。以上研究顯示，PYY3-36或PYY3-36類似物將有望成為防治肥胖的靶目標(biāo)。

2.1.2 PP 胰多肽（panoreatio polypeptide，PP）由胰腺的F細(xì)胞分泌，是36個氨基酸組成的直鏈多肽激素。攝食后刺激迷走神經(jīng)分泌PP，并且攝食后PP的升高與熱量攝入成正比，持續(xù)長達6h[14]，表明它能引起飽感。除了迷走神經(jīng)還有其他刺激物如運動、胃膨脹和腸激素對PP的分泌都具有重要的調(diào)節(jié)作用，腸激素包括CCK、胃泌素、胃動素和分泌素等。

雖然認(rèn)為PP的厭食作用是由腦干控制的，但PP對Y4受體的親和力是最高的。先前的研究表明，對動物模型外周注射PP除了抑制進食量以外還可增加能量消耗。最近研究也顯示，單純性肥胖患者組的PP水平降低[15]。長期注射PP可以減緩肥胖患者的體重增加，同時，在PP過表達的小鼠中發(fā)現(xiàn)其攝食量和體重降低[16]。對正常體重的受試者進行同樣的研究，攝食減少約25%[13]。然而，肥胖癥患者在減肥手術(shù)后并沒有觀察到PP水平的顯著變化，表明它可能不是導(dǎo)致食欲減退和體重減輕的一個關(guān)鍵因子。目前，PP在肥胖中的病理生理作用尚未完全清楚。目前還沒有將空腹和攝食后的PP水平與體重變化關(guān)聯(lián)的分析[13]。另一方面，生長抑素（somatostation，SS）抑制PP的釋放。

2.2 Ghrelin

生長激素釋放肽（Ghrelin）是生長激素促分泌素受體（GHS-R）的內(nèi)源性配體[17]，是一種胃源性促生長激素釋放多肽，也是第一個被確認(rèn)的末梢具有活性的促食欲因子[18]。它主要是由胃組織泌酸腺的X/A樣細(xì)胞分泌[17]，也在小腸和下丘腦中少量表達。它需要蛋白修飾才具有生物活性，這種修飾包括中鏈脂肪酸分子尤其是辛酸酯的附著，酰化作用的酶是胃o-?；D(zhuǎn)移酶（GOAT）。去酰化Ghrelin不能結(jié)合GHS-R，也不能增加攝食量。研究表明Ghrelin與攝食關(guān)系密切，具有促胃腸動力作用，可促進攝食、刺激胃酸分泌、保護胃黏膜等[19]。

血漿的Ghrelin在開始攝食前升高，攝食后快速下降。研究表明，Ghrelin的食欲調(diào)節(jié)因子位于下丘腦弓狀核的中心位置[20]，腦干和迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)Ghrelin攝食的過程也很重要。腦干的作用不僅僅是將信號傳遞給弓狀核，而且與其單獨的貪食效應(yīng)有關(guān)[21]。大鼠腦室內(nèi)或外周注射Ghrelin都能增加攝食，與注射NPY所產(chǎn)生的作用一致[22]，同時在NPY基因敲除大鼠中樞注射Ghrelin仍然產(chǎn)生攝食增加的現(xiàn)象，說明Ghrelin促進攝食的作用不依賴于NPY。同時，給正常體重者靜脈注射Ghrelin，攝食量增加了28 %，這可能為許多疾病如癌癥、艾滋病和心源性惡液質(zhì)等提供新的治療靶點，食欲不振和體重減少是這些疾病發(fā)病和致死的主要病征。

除了調(diào)節(jié)攝食，Ghrelin還具有加速新陳代謝的作用。外周注射Ghrelin會減少嚙齒類動物的脂肪利用而引起肥胖，腦內(nèi)注射會出現(xiàn)攝食和體重增多[22]。給缺乏生長激素（GH）的小鼠注射Ghrelin依然會得到上述結(jié)果，表明Ghrelin對代謝的影響不需要GH的參與。正常體重者的血漿Ghrelin水平與體重指數(shù)（BMI）呈負(fù)相關(guān)，而肥胖者的血漿Ghrelin水平與BMI不相關(guān)[23]。此外，Ghrelin可能對治療Prader-Willi綜合征有作用，Ghrelin的增加導(dǎo)致肥胖的產(chǎn)生。研究表明，Ghrelin也與睡眠有關(guān)。在睡眠的1 h內(nèi)Ghrelin升高，還調(diào)控促進睡眠的相關(guān)生長激素，有助于慢波睡眠[24]。同時，缺乏睡眠也與Ghrelin水平升高、瘦素減少和BMI升高有關(guān)[25]。雖然目前對Ghrelin的研究結(jié)果并不一致，確切的生理機制也還不清楚，但其在調(diào)節(jié)肥胖方面的作用，有望提供新的治療思路。

2.3 GLP-1

胰高血糖素樣肽1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）屬于腸促胰島素家族，能夠促進胰島素分泌。GLP-1由回腸和結(jié)腸黏膜的L-細(xì)胞內(nèi)的胰高血糖素原剪切產(chǎn)生，與胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）是同一基因不同片段的翻譯產(chǎn)物。GLP-17-36是主要的循環(huán)激素，而食物是釋放這種激素的主要來源，實際攝食量也影響其釋放的時間和數(shù)量，快速消耗蛋白如乳清蛋白將促進GLP-17-36的釋放，而慢速消耗蛋白如酪蛋白將對其釋放產(chǎn)生抑制作用。GLP-1受體存在于下丘腦，且在下丘腦弓狀核、室旁核及視上核高表達，GLP-1作用于GLP-1受體發(fā)揮抑制攝食的作用[26]。

研究表明，給正常體重者和肥胖患者靜脈注射GLP-1均出現(xiàn)攝食量減少，但對肥胖患者的影響較弱。GLP-1受體敲除小鼠不會變得肥胖，在外周或中樞注射GLP-1能有效減少大鼠的攝食量[27]。而中樞注射GLP-1受體競爭性拮抗劑則引起攝食增加一倍，表明GLP-1是重要的食欲調(diào)節(jié)劑。GLP-1可增加能量消耗，使肥胖患者的體溫升高[28]。腦干是GLP-1的主要作用位點，外周注射GLP-1可引腦干c-fos的顯著表達[26]。

GLP-1的半衰期約為2 min，時間較短，而注射長效GLP-1受體激動劑能抑制攝食，減緩體重的增加[14]。目前GLP-1及其受體激動劑被證實可以促進胰島素分泌，已作為2型糖尿病治療的藥物成功上市[29]。研究已經(jīng)顯示2型糖尿病同肥胖癥具有并發(fā)趨勢，臨床上也公認(rèn)將控制患者體重列入到2型糖尿病治療指南中[30]。同時，GLP-1能抑制體外分化成熟的3T3細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞中與細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達，而促進脂質(zhì)降解相關(guān)基因的表達[31]。而GLP-1受體激動劑可以通過sirt-1依賴的途徑，促進白色脂肪棕色化[32]。

2.4 CCK

膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）是由小腸I型內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的，作用于CCK-A和CCK-B兩種受體，研究表明，CCK-A受體對CCK的厭食作用有影響。CCK是一種致飽激素，其作用于下丘腦的食欲中樞，可產(chǎn)生致飽效應(yīng)。同時可使胃排空延緩及攝食減少，其主要通過作用于幽門及胃平滑肌上CCK-A受體、迷走-迷走反射以及中樞邊緣系統(tǒng)，舒張近端胃、提高幽門括約肌的張力，進而延緩胃的排空[33]。CCK是第一個發(fā)現(xiàn)有厭食作用的腸激素。攝食后，CCK的水平大約在25 min內(nèi)達到峰值，持續(xù)約3h。對肥胖大鼠的研究表明，腦內(nèi)CCK含量的改變與肥胖癥有關(guān)。外周注射CCK后，肥胖大鼠下丘腦中CCK含量高于同種瘦鼠[34]。有足夠的研究表明CCK在肥胖發(fā)病機制中的重要作用，但也有研究認(rèn)為，Zucker肥胖大鼠與同種正常大鼠相比，前者對CCK的致飽作用不敏感[34]。由于對肥胖癥CCK受體的研究缺乏直接證據(jù)，因此尚不能定論。

3 展望

肥胖癥的發(fā)病機理涉及多方面的因素，腦腸肽表達紊亂是其主要的分子生物學(xué)基礎(chǔ)之一?；谀X腸肽在調(diào)節(jié)食欲和能量代謝的作用，其可能成為未來肥胖癥防治的靶標(biāo)。減肥手術(shù)可使促食欲激素Ghrelin降低，厭食激素GLP-1和PYY升高[35]，能量消耗增加[36]，因此，胃腸肽變化可能是手術(shù)減肥的重要機制之一。目前已經(jīng)使用的腦腸肽相關(guān)藥物中，大部分半衰期短、不良反應(yīng)多、劑量量程窄以及注射方法等存在許多問題，限制了藥物的推廣使用，作用于腦腸肽及其相關(guān)位點的藥物如受體激動劑或拮抗劑的研究應(yīng)用將給肥胖癥患者帶來更多的治療方案。