妊娠晚期米索前列醇促宮頸成熟給藥途徑探討

柏占鋒，奚 鑫，杜 倩，李文軍，黃貴麗，劉松青

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，重慶 401120）

妊娠晚期引產(chǎn)是指在自然臨產(chǎn)前通過藥物等手段促使產(chǎn)程發(fā)動(dòng)，從而達(dá)到孕婦分娩的目的，是產(chǎn)科處理高危妊娠的常用手段之一[1]。有50%左右需要引產(chǎn)的孕婦宮頸條件不成熟，促子宮頸成熟的目的是促進(jìn)宮頸變軟、變薄并擴(kuò)張，降低引產(chǎn)失敗率、縮短從引產(chǎn)到分娩的時(shí)間，對(duì)宮頸不成熟而實(shí)施引產(chǎn)的初產(chǎn)婦，剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2倍[1－2]。目前，國內(nèi)外指南均推薦的促宮頸成熟藥物主要有地諾前列酮和米索前列醇。其中，米索前列醇并未被美國食品藥物管理局（FDA）及國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于晚期妊娠促宮頸成熟[1]，但在臨床使用廣泛。米索前列醇為前列腺素E1衍生物，具有E類前列腺素的藥理活性，可軟化宮頸，作用迅速、方便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)已被臨床認(rèn)可。對(duì)于一些晚期妊娠需要引產(chǎn)，而因?qū)m頸條件不成熟的患者具有重要的臨床意義[3]，近年來小劑量給藥已普遍用于晚期妊娠引產(chǎn)促宮頸成熟。

通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)與行業(yè)指南，發(fā)現(xiàn)不同國家的指南或文獻(xiàn)推薦米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟的給藥方式有所不同，如《2009年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）指南》（以下簡稱美國指南）認(rèn)為陰道給藥與其他途徑給藥均可，但陰道給藥研究最為明確[4]?！?013年法國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（CNGOF）臨床實(shí)踐指南指出，妊娠期延長和過期妊娠》（以下簡稱法國指南）明確表示，目前尚不清楚陰道或口腔給藥是最佳的給藥途徑，但陰道給藥是已被評(píng)估和最常選擇的給藥方式[5]。臨床常見的米索前列醇給藥方式分為陰道給藥、口服給藥、舌下含服給藥3種。本研究中討論了上述3種給藥方式的優(yōu)缺點(diǎn)，旨規(guī)范臨床合理用藥，以保障產(chǎn)婦和胎兒的生命安全。

1 陰道給藥

1．1 給藥優(yōu)勢(shì)

陰道給藥具有生物利用度高、藥效持續(xù)時(shí)間長的特點(diǎn)。由于陰道血管分布豐富，血流經(jīng)會(huì)陰靜脈叢流向會(huì)陰靜脈，最終進(jìn)入腔靜脈，從而可避免肝臟的首過效應(yīng)。同時(shí)，陰道給藥還能避免多次給藥所產(chǎn)生的“峰谷”現(xiàn)象，延長釋放系統(tǒng)的滯留時(shí)間，故陰道給藥在婦科疾病治療中有著其獨(dú)特的地位和療效。美國指南、法國指南和《2014年中國妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南》（以下簡稱中國指南）均指出，促妊娠晚期宮頸成熟推薦陰道給予米索前列醇為首選給藥方式[1，4－5]。

1．2 藥代動(dòng)力學(xué)

米索前列醇的血藥濃度與其藥效及維持時(shí)間相關(guān)。侯淑萍等[6]研究了早期妊娠人工流產(chǎn)術(shù)前分別通過陰道、口服、舌下給予600 μg米索前列醇后的血藥濃度變化，陰道組與口服組用藥后的峰時(shí)間在49 min左右，長于舌下組25 min；陰道組與口服組峰濃度明顯低于舌下組，但用藥 2 h 后，陰道組血藥濃度為（398．90±273．70）pg／mL，明顯長于口服組的（190．39±73．23）pg／mL 和舌下組的（331．67 ±39．27） pg／mL，說明陰道給藥盡管起效時(shí)間弱于舌下給藥，但藥效維持時(shí)間最長。有研究認(rèn)為，米索前列醇陰道給藥能產(chǎn)生不斷增強(qiáng)子宮收縮的作用，臨床效果更好，不良反應(yīng)較少，其有效率優(yōu)于舌下和口服用藥[7－10]。

1．3 給藥劑量和安全性

由于米索前列醇的量－效曲線具有明顯相關(guān)性，大劑量給藥可使子宮收縮，導(dǎo)致胎兒缺氧等不良事件的發(fā)生。米索前列醇作為人工合成的前列腺素E1類似物，對(duì)子宮和胃腸道平滑肌均可產(chǎn)生明顯收縮作用，以致出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道不良反應(yīng)。因此，盡管指南推薦了米索前列醇的給藥劑量，但臨床使用時(shí)，劑量仍值得探討。美國指南指出低劑量（25 μg，每3～6 h 1次）對(duì)宮縮和胎心的影響較小或無影響，但1次給予50 μg或更大劑量可明顯影響宮縮和胎心，增加不良事件的發(fā)生率，故美國指南推薦陰道給藥起始劑量為25 μg，每 3 ～6 h 1 次[4]。法國指南起始劑量推薦為 25 μg，每3～6 h 1次，但為了更好地確定劑量和耐受性，還需要進(jìn)行更多研究[5]。據(jù)報(bào)道，孕婦使用米索前列醇產(chǎn)生的多數(shù)不良事件與每次給藥劑量超過25 μg相關(guān)[4，11]，故我國指南推薦初始劑量為25 μg，并要監(jiān)測宮縮和胎心，若6 h后仍無宮縮，可重復(fù)給藥，但每日總給藥劑量不超過50 μg，以免藥物吸收過多而發(fā)生不良事件，同時(shí)在用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測胎心、宮縮，必要時(shí)進(jìn)行胎心監(jiān)護(hù)[1，12]。

有臨床研究在比較低劑量（25 μg）米索前列醇陰道給藥與縮宮素靜脈滴注促宮頸成熟的作用后，認(rèn)為25 μg陰道給藥劑量可能引起過強(qiáng)宮縮[12]。增加米索前列醇的劑量可能并不會(huì)增強(qiáng)促宮頸成熟的效果。Wing等[11]比較了陰道給予米索前列醇25 μg和50 μg的臨床效果，認(rèn)為2種方案效果相似，但25 μg方案的不良事件發(fā)生率低于50 μg方案。李晨霞等[10]認(rèn)為，人工流產(chǎn)孕婦使用米索前列醇給藥劑量與用藥后不良反應(yīng)呈明顯正相關(guān)，口服給藥不良反應(yīng)明顯高于陰道給藥。王澤華等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，米索前列醇100 μg陰道給藥安全有效，對(duì)胎兒心血管系統(tǒng)及胎盤循環(huán)無明顯不良影響，對(duì)母體不良反應(yīng)減少。

2 舌下給藥

2．1 優(yōu)勢(shì)

舌下給藥具有避免首過效應(yīng)、起效快的特點(diǎn)。由于舌下黏膜血管豐富，舌下腺可分泌的唾液多，藥物在舌下易溶解，吸收迅速，無首過效應(yīng)，起效快，故米索前列醇舌下給藥促宮頸成熟在臨床上屬常見的給藥方式。

2．2 藥代動(dòng)力學(xué)

Tang等[7]米索前列醇舌下給藥達(dá)峰時(shí)間最短，峰濃度明顯高于其他給藥途徑。侯淑萍等[6]認(rèn)為與口服、陰道給藥相比，舌下給藥的達(dá)峰時(shí)間更快，峰濃度更高，但維持時(shí)間較短。胡珊等[14]對(duì)米索前列醇與催產(chǎn)素在妊娠晚期引產(chǎn)中的應(yīng)用研究表明，舌下給予米索前列醇，其子宮體及宮頸局部作用濃度相對(duì)陰道給藥低，陰道分娩成功率高。但Tang等[9]認(rèn)為舌下用藥有效率低于陰道用藥。

2．3 給藥劑量和安全性

米索前列醇用于促妊娠晚期宮頸成熟的舌下給藥劑量，美國和法國指南均認(rèn)為可與陰道給藥途徑的給藥劑量相同[4－5]，但中國指南并未明確推薦[1]。安全性上，由于舌下給藥達(dá)峰迅速，藥－時(shí)曲線下面積更多，更易發(fā)生不良事件。劉春蘭等[15]比較了米索前列醇口服與舌下含服對(duì)藥物流產(chǎn)結(jié)局的影響，認(rèn)為口服給藥組的嘔吐次數(shù)高于舌下組，舌下組腹瀉次數(shù)高于口服給藥組。也有研究認(rèn)為，米索前列醇口服和舌下含服的不良反應(yīng)是相似的[16]。

3 口服給藥

由于口服給藥有首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度降低，且可能發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱與消化道不良反應(yīng)等，因此米索前列醇口服給藥用于妊娠晚期促宮頸成熟有爭議。侯淑萍等[6]認(rèn)為，口服米索前列醇用于人工流產(chǎn)時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)會(huì)產(chǎn)生82．12%的較大變異，10例受試者中有2例孕婦的達(dá)峰時(shí)間高達(dá)120 min。因此，可認(rèn)為由于妊娠期婦女的激素生理水平變化，口服給藥更易產(chǎn)生個(gè)體差異。

4 合理用藥思考

筆者從米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟3種給藥途徑的藥代動(dòng)力學(xué)、給藥劑量與安全性方面進(jìn)行比較，認(rèn)為陰道給藥與舌下給藥各具優(yōu)勢(shì)。陰道給藥具有生物利用度高、藥效延長的作用，但與舌下給藥相比，可能起效時(shí)間較長。舌下給藥由于達(dá)峰迅速，峰濃度更高，可能會(huì)引起更多的不良事件發(fā)生?？诜o藥由于首過效應(yīng)、藥效維持較短、起效時(shí)間不如舌下含服、安全性不優(yōu)于另外2種給藥方式，因此不建議臨床選用口服給藥途徑。

由于我國批準(zhǔn)的米索前列醇的適應(yīng)證是“與米非司酮序貫合并使用，用于終止停經(jīng)49 d內(nèi)的早期妊娠”。故臨床將米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟，無論以哪種方式給藥，都屬于超說明書用藥。根據(jù)《超說明書用藥專家共識(shí)》[17]，我國目前尚無法律法規(guī)明確對(duì)“超說明書用藥”進(jìn)行規(guī)定。且超說明用藥的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于按藥品說明書用藥，所以選擇米索前列醇用于促宮頸成熟時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，保證孕婦和胎兒的安全，并選擇有充分的文獻(xiàn)報(bào)道和循征醫(yī)學(xué)研究等證據(jù)支持的方案。根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)與行業(yè)指南，米索前列醇陰道用藥是最常用的途徑，也是相關(guān)文獻(xiàn)研究較多的給藥方式。故在充分考慮了藥物禁忌證和注意事項(xiàng)的前提下，陰道給藥為一種可選擇的方案。建議臨床在使用米索前列醇用于妊娠晚期促宮頸成熟時(shí)，謹(jǐn)慎選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑與給藥劑量，給藥過程中需密切監(jiān)測宮縮、胎心，觀察是否有發(fā)熱、寒戰(zhàn)及消化道不良反應(yīng)等，做到合理、有效、安全用藥。

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