Creutzfeldt-Jakob病神經(jīng)影像學(xué)研究進展

易 欣綜述，劉 昊 審校

Creutzfeldt-Jakob病(CJD)又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性，是由變異的朊蛋白(PrP)引起的一種罕見的可傳染的、慢性、進展性、致死性神經(jīng)退行性病變。其發(fā)病率為1/100萬，CJD病因可分為外源性朊蛋白感染和內(nèi)源性朊蛋白基因突變。健康人體內(nèi)存在正常的朊蛋白，即PrPc當(dāng)外來致病的朊蛋白或遺傳性突變導(dǎo)致PrPc變?yōu)镻rPsc時，PrPsc又會促進PrPc轉(zhuǎn)化為越來越多的PrPsc，致使神經(jīng)細胞逐漸失去功能，導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變，而CJD患者的病理改變主要是大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞死亡、膠質(zhì)細胞增生及這兩者周圍的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生海綿狀變性[1]。

根據(jù)病因它可以分為四類：散發(fā)型(sCJD)，遺傳型或家族型(gCJD或fCJD)，醫(yī)源型(iCJD)和變異型(vCJD)。臨床表現(xiàn)及體征主要以癡呆、精神癥狀和肌陣攣、錐體束征、錐體外系征為最常見，癲癇樣發(fā)作及肌萎縮很少發(fā)生，部分出現(xiàn)視覺障礙且可以是首發(fā)癥狀。目前臨床確診的金標(biāo)準(zhǔn)仍為腦組織活檢或用免疫組化方法證實在人腦組織中有異常PrPsc沉積才能確診，在病理學(xué)檢查難以開展的情況下，MRI作為一種無創(chuàng)的可重復(fù)性的檢查，通過定期復(fù)查其范圍和信號強度的變化可間接反映病理改變以診斷評估病情[2]。近年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)的迅速發(fā)展，越來越多的新技術(shù)應(yīng)用于研究DWI信號改變與神經(jīng)病理改變之間的相關(guān)性，為CJD的早期診斷、疾病監(jiān)測和發(fā)病機制的闡釋提供了重要價值。本文就CJD神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究及進展進行綜述。

1 Creutzfeldt-Jakob病(克雅病)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1998年WHO發(fā)布了克-雅氏病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)快速進展的癡呆；(2)肌陣攣、視力改變、錐體外系功能異常、無動性緘默，以上 4 種癥狀中至少應(yīng)有 2 種；(3)特征性腦電圖改變即周期性同步放電；(4) 腦部檢查有海綿狀變性及異常朊病毒蛋白沉積。具備前 2 項者可診斷為可能克-雅氏病，具備前3 項者可診斷為很可能克-雅氏病，具備全部 4 項者可確診為克-雅氏病。一直以來，臨床醫(yī)生主要依靠腦電圖和異常腦脊液蛋白來診斷CJD，而這種診斷依據(jù)顯然已不再適用于臨床。2009年，疾病控制中心CDC基于最近修訂的標(biāo)準(zhǔn)，MRI已列入sCJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，包括無論是在DWI還是FLAIR基底節(jié)(尾狀核和殼核)或至少兩個皮質(zhì)區(qū)域(顳頂葉或枕葉皮質(zhì))的高信號，這表明MR能為早期發(fā)現(xiàn)和診斷CJD提供有價值的信息[3]。

1.2 CJD磁共振表現(xiàn)與神經(jīng)病理改變之間的相關(guān)性 Manner等[4]學(xué)者對10例CJD患者和10例性別和年齡匹配的健康對照者進行DWI和T2加權(quán)回波平面快速成像技術(shù)生成MR圖像。對CJD患者進行尸檢，半定量評估四個皮質(zhì)區(qū)域(枕葉，頂葉，顳葉和扣帶回)的海綿狀改變和異常PrP蛋白沉積60個感興趣區(qū)域(ROI)。在60個ROI中，神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)元損失高度相關(guān)，而隨著皮質(zhì)海綿狀的變化，表觀彌散系數(shù)(ADC)逐漸降低。這表明死亡CJD患者中的ADC值的降低與尸檢時觀察到的海綿狀改變相關(guān)。ADC測量似乎也是評估CJD改變的重要參數(shù)[4]。彌散限制與空泡形成有關(guān)，推出DWI高信號與空泡形成(海綿狀改變)密切相關(guān)，而海綿狀改變的程度與神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)元丟失不那么相關(guān)[4]。

2 腦結(jié)構(gòu)成像

2.1 電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT) 由于CT技術(shù)在臨床上應(yīng)用非常廣泛，CT可以發(fā)現(xiàn)CJD患者的腦部異常，如腦實質(zhì)萎縮等，但無特異性。同時CT對于脫髓鞘改變、脊髓炎和血管炎性病變等其它病變不敏感。因此，CT目前主要用于急診發(fā)作患者腦出血或腦梗死的篩查，而對其它腦結(jié)構(gòu)的評估已經(jīng)大部分被MRI所取代。本文對CJD患者腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究進展的分析也主要是從磁共振成像方面展開。

2.2 磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 頭 顱MRI 改變是識別 CJD 的重要特征，早在上世紀(jì)90年代末和本世紀(jì)初，Barboriak、Finkenstaedt等[5～8]多位學(xué)者就發(fā)現(xiàn)了CJD患者在MRI中T2成像中基底節(jié)、丘腦等典型異常高信號改變，其被稱為“pulvinar征象”的這一特征表現(xiàn)，據(jù)研究[9]對vCJD的診斷具有78%的靈敏度和100%的特異性，并且目前被認為是該疾病的最佳非侵入性診斷依據(jù)。雖然MRI作為診斷CJD 的重要依據(jù)，但早期往往沒有特征性改變，隨著MR技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是一些特殊序列的應(yīng)用，如DWI、FLAIR、MRS和DTI等則改變了這種情況。

3 功能性磁共振成像(fMRI)

3.1 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)和液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR) DWI是一種通過檢測水分子擴散速率的快慢來提供組織結(jié)構(gòu)信息的功能性影像技術(shù)。通常應(yīng)用ADC來表示組織彌散運動的變化。DWI中限制水分子擴散導(dǎo)致高信號，擴散受限和T2延長才能導(dǎo)致DWI高信號，若只有T2延長則只導(dǎo)致FLAIR高信號，因此，DWI與FLAIR均高信號上表明擴散受限，這是sCJD在MRI的一個關(guān)鍵特征；疾病早期階段DWI呈高信號，T2加權(quán)像則無特征性發(fā)現(xiàn)[10]。也有研究稱DWI的主要優(yōu)點可能是增加組織對比度，它提供了灰質(zhì)異常信號強度，而不是特異性限制水分擴散。CJD早期階段，DWI被認為優(yōu)于任何其他MRI序列[10]。Baiardi 等研究表明DWI中紋狀體和丘腦信號強度分別增加了91.5%和57.4%，而皮質(zhì)高信號僅在19.1%中被檢測到。這些患者中腦電圖記錄呈彌漫與周期性尖波復(fù)合波(PSWC)的陽性率非常低，特別是在早期階段，病灶皮質(zhì)基本無陽性發(fā)現(xiàn)[11]。隨著我們對疾病的不斷認識，CJD的病灶范圍已從傳統(tǒng)的基底節(jié)、丘腦區(qū)擴大到額葉，頂葉，枕葉，顳葉，邊緣和海馬等，而且也與CJD的不同類型有關(guān)。只有sCJD病例的ADC值降低與DWI皮質(zhì)下高信號相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)對sCJD具有高度的特異性，某種程度上提示了CJD的分型。DWI高信號也與CJD的癥狀和病程進展相關(guān)，基底節(jié)DWI高信號的患者病程短，肌陣攣發(fā)生率高。陣攣發(fā)作與運動障礙之間的短時間間隔與DWI枕葉皮質(zhì)高信號病灶密切相關(guān)[12]。在83%的CJD患者中，F(xiàn)LAIR成像以及DWI檢查均表現(xiàn)出異常。FLAIR和DWI技術(shù)相結(jié)合鑒別CJD與其他癡呆其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性在90%以上。CJD也能在MRI成像模式上研究病理生理學(xué)機制，星形膠質(zhì)細胞增生與T2 FLAIR序列上的高強度信號模式有關(guān)。因此，完善sCJD的MRI評估，F(xiàn)LAIR和DWI技術(shù)相結(jié)合是非常必要的。疾病控制中心(CDC)提出可能sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)意味著在FLAIR或DWI MRI中檢測到特定的高信號異常將被視為與EEG上的周期性尖波復(fù)合物或CSF中的14-3-3蛋白質(zhì)檢測相同的診斷重要性水平[3]。

3.2 磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是一種非侵入性研究手段，能夠定量檢測多種腦代謝物濃度改變，發(fā)現(xiàn)代謝物絕對及相對濃度改變及比率，提供了分子水平結(jié)構(gòu)改變的依據(jù)，從而可從微觀發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)，故而在臨床上應(yīng)用較多。大部分研究指出CJD患者的MR波譜顯示N-乙酰天門冬氨酸/肌酐(NAA / Cr)比率降低，膽堿/肌酸比率和乳酸鹽峰值增加。Kim等[13]稱sCJD的病程是可變的，sCJD早期受累腦組織的NAA / Cr比值可作為預(yù)測臨床病程的有用參數(shù)。Cordery等[14]對3例可能vCJD患者與8例正常對照組相比，3例可能vCJD患者肌醇(MI)平均增加2.5倍，左側(cè)丘腦后部N-乙酰天冬氨酸[NAA]降低2倍，這種顯著在丘腦中出現(xiàn)的代謝異常，表明MRS在疾病過程的早期診斷中可能較敏感，甚至在使用結(jié)構(gòu)MRI信號異常之前。

3.3 磁共振灌注加權(quán)成像(ASL) ASL主要用于評估腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)和平均通過時間(MT)。近來，Chen等[15]研究1例早期患有嚴(yán)重癡呆和遲發(fā)性輕度失眠患者D178N-129M單體型，主要表現(xiàn)為CJD表型，且腦脊液14-3-3蛋白陽性的患者的腦血流量，動脈旋轉(zhuǎn)標(biāo)記(ASL)MRI顯示大腦皮質(zhì)，基底節(jié)和丘腦嚴(yán)重灌注不足，但在丘腦中標(biāo)記最少。功能神經(jīng)影像學(xué)異常在大腦皮質(zhì)比丘腦更為突出，這與嚴(yán)重癡呆而不是失眠的臨床表現(xiàn)相符。ASL- MRI似乎是檢測和追蹤患有PRNP 突變的患者和無癥狀攜帶者灌注改變的有用工具。目前對CJD患者腦血流改 變的研究方法主要是單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)，ASL在CJD的應(yīng)用研究還有待開展，畢竟費用較SPECT便宜，它是以動脈血內(nèi)自由擴散的水分子為內(nèi)源性示蹤劑來獲得CBF值的方法，具有無需使用對比劑、無創(chuàng)、簡便等優(yōu)點，且在其它領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)較為成熟。

3.4 磁共振彌散張量成像(DTI) DTI是目前唯一的非侵入性有效觀察及追蹤腦白質(zhì)纖維束的一種檢查方法，它是在三維空間中測量水分子各向異性擴散的強度和方向，從而達到評估腦白質(zhì)各向異性的目的。而纖維結(jié)構(gòu)的生理、病理改變會影響彌散強度和方向，因此可以通過計算各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、軸線彌散系數(shù)(axial diffusivity，AD)、徑向彌散系數(shù)(radial diffusivity，RD)和平均彌散率(mean diffusivity，MD)達到從微觀水平對腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)進行分析。最近Hyare等[16]學(xué)者應(yīng)用彌散張量成像來研究CJD與白質(zhì)相關(guān)的發(fā)病機制。CJD患者在不同功能相關(guān)的白質(zhì)通路(包括皮質(zhì)脊髓，內(nèi)囊，外囊，穹窿和丘腦后部的輻射)中的分數(shù)各向異性顯著降低，說明與進行性白質(zhì)腦病有關(guān)，更重要的是，DTI在疾病的早期提供診斷依據(jù)。Caverzasi等[17]使用DTI來評估sCJD，主張量化方法能夠更加精確地識別腦組織受損模式，系統(tǒng)追蹤MRI影像改變，有助于更深刻地認識人類朊蛋白病潛在的組織病理學(xué)改變機制，并指導(dǎo)臨床實踐；平均彌散系數(shù) (MD)早期表現(xiàn)降低趨勢，隨后逐漸趨近正常，且平均彌散系數(shù)增加程度與患者的臨床功能惡化密切相關(guān)。

4 核醫(yī)學(xué)技術(shù)

正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET) 和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)PET可以用來評估腦內(nèi)葡萄糖代謝、氧消耗及腦血流量(CBF)等情況。SPECT可以 顯示臟器和病變的位置、形態(tài)等，更重要的是提供其相關(guān)的血流、功能、代謝等方面的信息。在朊病毒病的臨床應(yīng)用和研究中最常用的示蹤劑是 18F-FDG，它常常能夠發(fā)現(xiàn)CJD患者局部腦組織的代謝異常，而在MRI上并沒有明顯特征改變。近來，Matías-Guiu等[18]研究80歲患有快速進展神經(jīng)性疾病并確診為CJD的患者，PET和MRI研究均在死亡前13～20 d進行。MRI顯示腦萎縮，沒有其他改變。而在FDG-PET顯示廣泛的代謝減退區(qū)域，包括左頂葉和雙側(cè)丘腦。18F-FDG攝取率與病理朊病毒蛋白沉積密切相關(guān)。而用β-淀粉樣蛋白的免疫組織化學(xué)未顯示淀粉樣蛋白沉積或神經(jīng)炎斑塊。因此，他們研究建議使用FDG-PET診斷評估CJD，尤其適用于疑似CJD且MRI陰性的病例，此外，同時利用18F-FDG示蹤劑提供了關(guān)于淀粉樣蛋白的更多證據(jù)，討論了與其他非淀粉樣蛋白例如病理性朊病毒蛋白的低親和力結(jié)合的可能性。Mente等[19]用FDG-PET確診了11例朊病毒病病例，其中診斷sCJD 8例，gCJD 2例，家族性失眠1例，并發(fā)現(xiàn)糖代謝減退最主要發(fā)生在頂葉區(qū)域。令人意外的的是，大部分同時也存在邊緣和中腦邊緣的高代謝。當(dāng)FDG-PET低代謝與神經(jīng)病理改變(神經(jīng)元丟失，星形細胞增生，海綿狀血管病)對比，低代謝可以預(yù)測皮質(zhì)區(qū)域的80.6%與皮質(zhì)下區(qū)域的17.6%的神經(jīng)病理學(xué)。皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)病理改變的幾率比皮質(zhì)下區(qū)高2.1倍(P=0.0265)。在FDG-PET低代謝和磁共振成像擴散加權(quán)成像高信號之間觀察到皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域之間不一致。對于上述情況研究者的解釋是在朊病毒病的皮質(zhì)區(qū)域中，F(xiàn)DG-PET代謝減低與神經(jīng)病理學(xué)之間可能存在關(guān)聯(lián)，但對診斷不太可能有幫助。也有文獻報道[20]FDG-PET被證實比MRI檢測皮質(zhì)異常更敏感。研究者分析了15例CJD患者(11例可能CJD和2例組織學(xué)證實的sCJD和2例gCJD)。全部CJD患者顯示不對稱的側(cè)額葉和頂葉的代謝減弱。然而，由于腦電圖異常的高靈敏度和特異性，MRI改變(基底神經(jīng)節(jié)和/或在DWI和FLAIR的皮質(zhì)改變)和14-3- 3蛋白在腦脊液中的檢測，F(xiàn)DG-PET對CJD診斷價值可能是有限的。一般來說，有癥狀的CJD患者出現(xiàn)MRI異常，甚至可以早于臨床癥狀，使得FDG-PET在診斷CJD中不重要。然而，如果CJD缺乏完整的評估(即MRI，腦電圖或CSF)，例如，當(dāng)MRI有禁忌證(例如起搏器)或難以配合時(例如由于與躁動相關(guān)的運動偽影；也使得腦電圖難以解釋，有時難以進行腰椎穿刺)，F(xiàn)DG-PET可能有助于診斷CJD。遺憾的是，大多數(shù)關(guān)于腦灌注SPECT顯像在CJD中的作用的論文都是病例報告或關(guān)于小樣本的數(shù)據(jù)。未來需進一步加大樣本量研究。

4 總結(jié)與展望

CJD疾病早期癥狀廣泛而不典型，臨床醫(yī)師對MRI的錯誤判斷或某些免疫學(xué)檢查的延遲結(jié)果，導(dǎo)致貽誤治療。通過神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，CJD病理生理機制方面取得了一定的進展，也為臨床醫(yī)師診斷CJD、與其他快速進展癡呆或其他神經(jīng)變性病鑒別診斷提供了重要信息，幫助預(yù)測其病程長短或預(yù)后。因此，我們倡導(dǎo)利用多模態(tài)將腦結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合，多種技術(shù)互補進行研究。

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