長(zhǎng)期使用果糖二磷酸鈉口服液致嬰兒堿性磷酸酶升高一例Δ

盧金淼，李 琴，李智平

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，上海 201102)

果糖-1,6-二磷酸(fructose diphosphate，F(xiàn)DP)是葡萄糖的內(nèi)源性中間體代謝物，多數(shù)葡萄糖和果糖在進(jìn)入細(xì)胞時(shí)轉(zhuǎn)化為FDP。FDP可保護(hù)心肌等急性缺血或缺氧組織[1]，其具體機(jī)制涉及抑制嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、細(xì)胞膜的穩(wěn)定和通過防止缺血組織中磷酸化化合物的消耗等[2-3]。FDP可改善心肌梗死患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，預(yù)防缺血性心肌細(xì)胞中ATP和磷酸肌酸減少，減少梗死面積，提高生存率[4]。外源性FDP對(duì)各缺血性器官有助益，如其能穿透血-腦脊液屏障而保護(hù)腦組織等[5-7]。FDP及其相關(guān)制劑在兒童中應(yīng)用廣泛，但其長(zhǎng)期使用的安全性未知，尤其是對(duì)于快速發(fā)育階段的低齡兒童。現(xiàn)報(bào)告1例長(zhǎng)期(連續(xù)2年)使用果糖二磷酸鈉口服液致嬰兒堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高的病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以探討FDP用于兒童的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

1 病例資料

某2.5歲男性患兒，5個(gè)月時(shí)因先天性心臟病住院，后開始長(zhǎng)期口服果糖二磷酸鈉口服液(商品名：瑞安吉)作為輔助治療(1次5 ml，1日2次)，至今已使用2年。因入幼兒園體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血清ALP高達(dá)1764 U/L，肝功能正常，“乙肝五項(xiàng)”檢查結(jié)果為陰性，且患兒無(wú)其他不適癥狀。醫(yī)囑停用果糖二磷酸鈉口服液，1個(gè)月后復(fù)查ALP水平大幅度降低(>50%)，但仍未達(dá)到正常值標(biāo)準(zhǔn)(1～12歲男性兒童的ALP正常值應(yīng)<500 U/L)。

2 討論

2.1 FDP的應(yīng)用與不良反應(yīng)

FDP屬于輔助用藥，在治療中起到輔助作用，可用于急性情況(如輸血、體外循環(huán)下手術(shù)及胃腸外營(yíng)養(yǎng))或慢性疾病(如慢性酒精中毒、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良及慢性呼吸衰竭)中出現(xiàn)的低磷酸血癥。磷的消耗誘導(dǎo)神經(jīng)肌肉和心肌的改變，F(xiàn)DP有利于休克、缺氧、缺血、損傷、體外循環(huán)及輸血等狀態(tài)下的細(xì)胞能量代謝及對(duì)葡萄糖的利用，有利于促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和功能的改善。FDP經(jīng)水解形成無(wú)機(jī)磷及果糖，血漿半衰期為10～15 min。國(guó)外較少長(zhǎng)期使用果糖二磷酸鈉口服液，相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道罕見，且其藥品說明書中標(biāo)明的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)的輕微癥狀，如腹脹﹑惡心﹑上腹燒灼感及稀便等；同時(shí)，藥品說明書中寫明如患者發(fā)生不良反應(yīng)，一般可耐受，無(wú)需停藥。我國(guó)兒童相關(guān)研究文獻(xiàn)中，F(xiàn)DP的不良反應(yīng)報(bào)道極少，有文獻(xiàn)報(bào)道空腹服用會(huì)致胃腸不適及腹瀉(5例，發(fā)生率為0.69%)[8-9]，也有發(fā)生過敏反應(yīng)[10]、急性高磷血癥[11]和低鉀血癥[12]等的個(gè)案報(bào)道。但是，F(xiàn)DP在低齡兒童中長(zhǎng)期使用的安全性未知。

2.2 ALP升高原因分析

ALP與骨代謝的成骨細(xì)胞關(guān)聯(lián)，其已作為評(píng)價(jià)骨形成和骨轉(zhuǎn)換的重要指標(biāo)。ALP水平過高的可能原因一般有3點(diǎn)：(1)生理性增高。兒童在生理性的骨骼發(fā)育期，ALP活力可比正常成人高1～2倍。(2)病理性升高。如佝僂病、軟骨病、骨惡性腫瘤及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等骨骼疾病，肝外膽道阻塞、肝癌、肝硬化及毛細(xì)膽管性肝炎等肝膽疾病。(3)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，大鼠注射不同劑量FDP后，高劑量組大鼠血清中磷酸和甲狀旁腺激素的含量明顯高于對(duì)照組。成人血清中的ALP主要來自肝臟和骨骼；生長(zhǎng)期兒童血清中的大多數(shù)ALP來自成骨細(xì)胞和生長(zhǎng)中的骨軟骨細(xì)胞，少量來自肝臟。1～12歲男性兒童ALP的正常值范圍為<500 U/L，該患兒的ALP水平比正常值高限高3.5倍(1 764 U/L)。該患兒的肝功能和“乙肝五項(xiàng)”檢查結(jié)果正常，其ALP水平升高很可能是來源于骨細(xì)胞。關(guān)于FDP對(duì)心臟保護(hù)作用的研究中提及，予以豬靜脈注射FDP后，F(xiàn)DP會(huì)導(dǎo)致豬靜脈磷酸和鈉離子濃度偏高，鈣離子濃度降低。骨組織中的細(xì)胞類型很多，重要的有成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞可將血液中的鈣離子和磷離子轉(zhuǎn)運(yùn)至骨組織中正在鈣化的部位；破骨細(xì)胞可使骨組織溶解、吸收，使鈣離子逸出骨組織。由此可見，機(jī)體鈣代謝的主要環(huán)節(jié)之一就是鈣在骨組織中的進(jìn)與出。因此，提出以下推測(cè)，長(zhǎng)期使用FDP導(dǎo)致血液中鈣離子含量降低，破骨細(xì)胞將骨組織分解而釋放鈣離子，同時(shí)骨細(xì)胞的分解過程產(chǎn)生了過量的ALP，導(dǎo)致了本案例中患兒的癥狀。

2.3 小結(jié)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心判定因果關(guān)系的5項(xiàng)原則進(jìn)行逐條判斷，本案例中有3條完全符合(即：開始用藥時(shí)間與可疑藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)存在先后關(guān)系；屬于單用藥，無(wú)聯(lián)合用藥，可疑藥品不良反應(yīng)不能用合用藥物的作用或其他治療方法的影響來解釋；停藥或減量后可疑藥品不良反應(yīng)癥狀減輕)，由此判斷FDP與該患兒ALP水平升高存在因果關(guān)系。FDP為輔助用藥，是葡萄糖的內(nèi)源性中間體代謝物，可保護(hù)缺血或缺氧組織，但其保護(hù)機(jī)制尚未得到充分的闡明[1]。綜上所述，本案例中出現(xiàn)的ALP水平升高，是果糖二磷酸鈉口服液誘導(dǎo)的血鈣水平降低所致的不良反應(yīng)，該藥對(duì)兒童的遠(yuǎn)期藥品不良反應(yīng)應(yīng)引起關(guān)注，其可能會(huì)對(duì)低齡患兒的骨發(fā)育造成影響。