中藥治療梗阻性黃疸研究進(jìn)展

汪 凱，張桂信，陳海龍

梗阻性黃疸是指膽道系統(tǒng)因各種原因（如結(jié)石、腫瘤、炎癥、寄生蟲與先天性畸形等）引起機械性梗阻、膽汁排空不暢、出現(xiàn)進(jìn)行性皮膚、鞏膜黃染的一種常見病[1]?？梢砸鹑矶嗥鞴伲ㄈ绺巍⒛I、心、肺等）受損[2]，凝血功能障礙等，其中以肝功能損害最為常見[3-4]。肝臟的損害隨著膽道梗阻致黃疸時間的增加而加重，可由最初的肝細(xì)胞壞死進(jìn)展為肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化[5]。目前梗阻性黃疸的臨床治療主要以祛除梗阻病因的外科手術(shù)治療如腫瘤切除、各種取石手術(shù)等和緩解梗阻癥狀的微創(chuàng)引流治療如PTCD或ENBD等。在圍手術(shù)期，常規(guī)配合保肝和利膽退黃中藥治療，能夠加速康復(fù)，防止復(fù)發(fā)。祖國醫(yī)學(xué)對黃疸的治療源遠(yuǎn)流長，在退黃保肝方面有獨到的優(yōu)勢?，F(xiàn)將近年來中藥治療梗阻性黃疸的治療進(jìn)展綜述如下。

1 單味中藥及提取物

1.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇是多酚類化合物，主要來源于葡萄、虎杖、花生、桑椹等植物。苗志釗等[6]采用白藜蘆醇對梗阻性黃疸大鼠進(jìn)行14 d的干預(yù)治療，結(jié)果表明，白藜蘆醇組大鼠腎損害較未給藥組明顯減輕，且腎組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性及沉默信息調(diào)控因子1（silent information regulator 1, SIRT1）蛋白表達(dá)升高明顯，而核因子-kB（nuclear factor kappa B, NF-kB）明顯降低。據(jù)此推測，白藜蘆醇的抗氧化、抗凋亡作用可能是通過激活SIRT1抑制NF-kB表達(dá)、提高SOD活

性來實現(xiàn)的。不僅如此，張立超等[7]發(fā)現(xiàn)，在肝臟中白藜蘆醇也能夠通過激活SIRT1抑制NF-kB表達(dá)，以及通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用保護(hù)肝功能。許朝龍等[8]的研究也證實了白藜蘆醇對肝臟有保護(hù)作用，但白藜蘆醇對梗阻性黃疸大鼠血液中TBIL和DBIL水平的影響不大，并且發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對梗阻性黃疸大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用。

1.2 小檗堿 小檗堿又名黃連素，是清熱燥濕中藥黃連、黃柏的主要生物堿。曾志良等[9]報道，小檗堿對梗阻性黃疸大鼠肝細(xì)胞具有抗氧化保護(hù)作用，其機制與小檗堿降低肝細(xì)胞丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量，增加SOD含量有關(guān)。許朝龍等[10]在此研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MDA、SOD含量變化可能是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶，增加過氧化物酶體增殖激活受體γ輔激活因子1α途徑來實現(xiàn)的，且該通路還可以直接促進(jìn)線粒體生物合成，進(jìn)一步增強小檗堿的抗氧化損傷能力。

1.3 紅景天苷 紅景天為多年生草本植物，性寒、甘、澀，主入肺經(jīng)，其作為藥用的歷史早在《四部藥典》中就有記載。張立超等[11]采用紅景天苷對梗阻性黃疸大鼠進(jìn)行干預(yù)治療，結(jié)果顯示，治療組AST、ALT、DBIL、MDA水平均有明顯降低，且SOD水平升高。據(jù)此推測，紅景天苷對肝細(xì)胞抗氧化損傷作用與降低血清MDA、升高SOD有關(guān)，且護(hù)肝效果與藥物濃度正相關(guān)。

1.4 丹參 丹參是唇形科植物丹參的干燥根，性微寒，味苦，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰之功。李紅陽等[12]對29例惡性梗阻性黃疸患者在常規(guī)手術(shù)治療及營養(yǎng)支持對癥治療的基礎(chǔ)上加用丹參注射液，患者心肌酶、血清乳酸鹽含量較單純手術(shù)組明顯降低。據(jù)此推測，丹參注射液保護(hù)梗阻性黃疸患者心肌細(xì)胞的機制可能與改善心肌細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)。谷化劍等[13]采用甲硫氨酸維B1聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉對梗阻性黃疸大鼠進(jìn)行干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸維B1與丹參酮ⅡA磺酸鈉均能抑制血漿膽紅素以及內(nèi)毒素水平，改善內(nèi)毒素血癥引起的肝功能損傷，且二者聯(lián)用較分別單獨用藥效果更佳。

1.5 黑木耳多糖 黑木耳不僅可以作為食材，更是作為藥材沿用至今，早在《神農(nóng)本草》中就有關(guān)于木耳的記載。黑木耳多糖就是從木耳中提取的多糖成分。孫湛等[14]使用黑木耳多糖干預(yù)治療7 d，結(jié)果黑木耳多糖組大鼠肝、腸組織病理改變減輕，血清中ALT、AST、膽紅素、內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor,TNF-α）均明顯降低。據(jù)此推測，黑木耳多糖對梗阻性黃疸大鼠肝臟的保護(hù)作用與保護(hù)腸黏膜屏障、抑制炎癥因子釋放有關(guān)。姚雪萍等[15]的研究也證實，黑木耳多糖對肝臟的保護(hù)作用，并且發(fā)現(xiàn)這種保護(hù)作用還與SOD的抗氧化作用有關(guān)，但這種氧化應(yīng)激的調(diào)控不如對炎癥因子的明顯。

1.6 茵陳多糖 茵陳是菊科植物茵陳蒿的干燥地上部分，性味苦、辛，微寒，歸脾、胃、肝、膽經(jīng)。有清濕熱，退黃疸之功。赫長勝等[16]從改善肝臟纖維化的角度研究，發(fā)現(xiàn)給予茵陳多糖組梗阻性黃疸大鼠肝臟組織層粘連蛋白、透明質(zhì)酸酶、Ⅲ型前膠原及Ⅳ型膠原反應(yīng)肝臟纖維化的指標(biāo)均明顯降低，肝功能損傷明顯減輕，從而認(rèn)為茵陳多糖具有護(hù)肝作用。李源淵等[17]也從氧化應(yīng)激方面報道了茵陳多糖的護(hù)肝作用。

1.7 異甘草酸鎂 甘草為豆科植物甘草的干燥根，性甘，平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，功用補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。異甘草酸鎂是甘草主要成分甘草酸的第四代制劑。夏國棟等[18]采用異甘草酸鎂干預(yù)治療梗阻性黃疸大鼠14 d，結(jié)果表明，治療組大鼠ALT、AST均明顯降低，TNF-α活性也降低，推測異甘草酸鎂可能是降低TNF-α表達(dá)起到護(hù)肝作用。其他學(xué)者[19-20]相關(guān)臨床研究也得出了類似的結(jié)論。異甘草酸鎂是目前臨床較常用的保肝藥物。

1.8 黃芪 黃芪為蝶形花科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，性甘微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補氣升陽，益氣固表，托毒生肌，利水消腫之功。李毅等[21]對梗阻性黃疸大鼠模型腹腔注射黃芪注射液7 d后，行腎缺血再灌住損傷，發(fā)現(xiàn)黃芪組大鼠自再灌注1 h開始，肌酐、血尿素氮、TNF-α的均低于生理鹽水組，其作用機制可能與黃芪注射液上調(diào)腎組織缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)、改善腎臟缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)。

2 中藥復(fù)方

2.1 大柴胡湯 大柴胡湯出自仲景《金匱要略》，由柴胡、大黃、枳實、芍藥、黃芩、半夏和生姜組成，功用清膽和胃，降逆消痞。毛能[22]對16例胃癌根治術(shù)后梗阻性黃疸患者在經(jīng)皮PTCD基礎(chǔ)上加用大柴胡湯治療2周，結(jié)果患者治療有效率，膽紅素、ALT及AST水平改善均高于僅做PTCD組，證明該藥能改善梗阻性黃疸患者肝功能，促進(jìn)患者康復(fù)。冷靜等[23]用類似的方法進(jìn)一步證實了大柴胡湯的護(hù)肝作用，并發(fā)現(xiàn)大柴胡湯還有改善凝血的功能，防止患者因術(shù)后凝血功能異常而發(fā)生術(shù)后出血、感染等并發(fā)癥。

2.2 茵陳蒿湯 茵陳蒿湯出自仲景《傷寒論》，由茵陳、梔子、大黃組成，功用為清熱、利濕、退黃。茵陳蒿湯治療梗阻性黃疸的研究主要是圍繞護(hù)肝來展開的，分別從不同角度闡釋茵陳蒿湯保護(hù)肝功能的可能機制。不同的報道關(guān)于護(hù)肝的機制也不相同。宋仕軍等[24]的研究顯示，茵陳蒿湯的護(hù)肝作用與抑制梗阻性黃疸大鼠肝細(xì)胞中肌醇酶1α的活化，減少c-Jun氨基末端激酶基因表達(dá)，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的程度而減少肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。張西波等[25]的研究表明，茵陳蒿湯的護(hù)肝作用是抑制肝臟一氧化氮合酶，抑制肝臟NO過量表達(dá)有關(guān)。李曉峰等[26]則認(rèn)為，茵陳蒿湯上調(diào)了肝組織中多藥耐藥相關(guān)蛋白2的表達(dá)來實現(xiàn)保肝作用的。

3 新型治療方式

除上述傳統(tǒng)手術(shù)和中藥治療手段外，一些新型的治療方式也越來越受到關(guān)注。傅永清等[27]將四君子湯與快速康復(fù)外科聯(lián)合應(yīng)用于肝臟缺血再灌注的梗阻性黃疸大鼠，結(jié)果表明，該療法能降低肝功能的受損程度，推測其機制與肝臟組織SOD的表達(dá)降低有關(guān)。朱敏等[28]則是將早期腸內(nèi)營養(yǎng)（early enteral nutrition, EEN）與大承氣湯合用于梗阻性黃疸，發(fā)現(xiàn)EEN和中藥組血漿內(nèi)毒素降低比單純EEN組更明顯，腸黏膜通透性改善的效果也更佳。

4 小結(jié)

綜上所述，關(guān)于梗阻性黃疸的研究主要是從護(hù)肝、降低內(nèi)毒素血癥、保護(hù)腸黏膜屏障、保護(hù)腎功能等方面來進(jìn)行的，其中研究最多的是中藥通過抗氧化作用對肝臟的保護(hù)機制。多種中藥的護(hù)肝作用可能都與SOD、MDA表達(dá)有關(guān)，同一中藥護(hù)肝的作用也可能是通過多種途徑來實現(xiàn)的，這些都有待于進(jìn)一步研究。在外科手術(shù)或微創(chuàng)介入膽道引流或是新式治療方法的基礎(chǔ)上，在圍手術(shù)期合理選用中藥治療，有助于患者快速康復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)代研究在前人的基礎(chǔ)上努力探索新的治療方法和作用機制，為臨床治療梗黃提供新的思路和方法。

[1] Cheng J, Kaplowitz N.Ji C, et al.Betaine decreases hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and liver injury in alcohol-fed mice [J].Gastroenterology, 2003,124(5):1488-1499.

[2] Yamao K, Hara K, Mizuno N, et al.Endoscopic ultrasoundguided choledochoduodenostomy for malignant lower biliary tract obstruction[J].Gastrointest Endosc Clin N Am, 2012, 22(2):259-269.

[3] 虞向陽, 楊光華, 陳俊卯,等.腸外聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對惡性梗阻性黃疸PTCD術(shù)后肝功能指標(biāo)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2017, 14(29):107-110.

[4] Distler M, Kersting S, Rückert F, et al.Palliative treatment of obstructive jaundice in patients with carcinoma of the pancreatic head or distal biliary tree.Endoscopic stent placement vs.hepaticojejunostomy.[J].Jop, 2010, 11(6):568-574.

[5] Zhang M, Wang XQ, Zhou YK, et al.Effects of oral Lactobacillus plantarum on hepatocyte tight junction structure and function in rats with obstructive jaundice[J].Mol Biol Rep, 2010, 37(6):2989-2999.

[6] 苗志釗, 鄔善敏, 陳辰,等.白藜蘆醇對梗阻性黃疸大鼠腎損害的保護(hù)機制[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志, 2015,22(2):172-176.

[7] 張立超, 王晨宇, 劉博,等.白藜蘆醇對梗阻性黃疸大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激損傷的影響[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2016,23(1):42-47.

[8] 許朝龍, 鄔善敏, 苗志釗,等.白藜蘆醇對膽道梗阻再通大鼠肝功能的保護(hù)作用[J].安徽醫(yī)藥, 2016, 20(1):30-33.

[9] 曾志良, 許毓敏.小檗堿對梗阻性黃疸大鼠肝細(xì)胞的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志, 2013, 20(2):48-49.

[10] 許朝龍, 鄔善敏, 苗志釗,等.小檗堿對梗阻性黃疸大鼠肝細(xì)胞線粒體能量代謝的保護(hù)作用[J].武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016, 37(2):183-186.

[11] 張立超, 王晨宇, 曹慧芳,等.紅景天苷對梗阻性黃疸大鼠的肝保護(hù)作用及機制探討[J].山東醫(yī)藥, 2015,55(46):32-33.

[12] 李紅陽, 朱榮濤, 周世驥,等.惡性阻塞性黃疸患者的心肌損傷及丹參注射液的療效[J].中國老年學(xué), 2014, 34(6):1483-1485.

[13] 谷化劍, 李慶, 楊勝波,等.甲硫氨酸維B_1與丹參酮ⅡA磺酸鈉對梗阻性黃疸大鼠肝功能的保護(hù)作用[J].中國生化藥物雜志, 2012, 33(4):350-353.

[14] 孫湛, 姚雪萍, 于文燕,等.黑木耳多糖對梗阻性黃疸大鼠肝臟功能的保護(hù)作用[J].中華中醫(yī)藥雜志, 2014(12):3985-3987.

[15] 姚雪萍, 馬琪, 張建龍,等.黑木耳多糖對梗阻性黃疸大鼠肝內(nèi)SOD、NF-kB的影響[J].現(xiàn)代中藥研究與實踐, 2013(6):35-37.

[16] 赫長勝, 李源淵, 岳洪義,等.茵陳多糖對梗阻性黃疸幼鼠肝臟纖維化的保護(hù)作用研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2012, 9(8):25-27.

[17] 李源淵, 赫長勝, 侯建敏.茵陳多糖對梗阻性黃疸幼鼠肝損傷的保護(hù)作用[J].河北醫(yī)藥, 2012, 34(8):1128-1130.

[18] 夏國棟, 楊莉, 呂沐瀚,等.異甘草酸鎂對梗阻性黃疸肝損傷的保護(hù)機制研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 22(2):39-42.

[19] 王曉鵬, 蘇河, 田宏偉,等.梗阻性黃疸患者經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)后應(yīng)用異甘草酸鎂治療肝損害的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志, 2014, 30(6):563-566.

[20] 宋文淵, 吳雷, 趙紅巖,等.異甘草酸鎂治療良性梗阻性黃疸患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2017, 33(4):301-303.

[21] 李毅, 張雪霞, 曹婉維.黃芪注射液對梗阻性黃疸大鼠缺血再灌注損傷腎組織HIF-1α表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)藥科技,2017, 24(1):24-26.

[22] 毛能.大柴胡湯在胃癌根治術(shù)后梗阻性黃疸的應(yīng)用及效果分析[J].時珍國醫(yī)國藥, 2013, 24(9):2173-2174.

[23] 冷靜, 李忠廉.大柴胡湯加減方對梗阻性黃疸術(shù)后肝功能和凝血機制的作用[J].新中醫(yī), 2015,47(10):53-54.

[24] 宋仕軍, 李忠廉, 張西波.茵陳蒿湯對梗阻性黃疸大鼠肝細(xì)胞中IRE1α蛋白表達(dá)的影響[J].世界華人消化雜志,2016,24(16):2520-2524.

[25] 張西波, 李忠廉, 劉軍艦,等.茵陳蒿湯對阻塞性黃疸大鼠肝功能及肝臟iNOS表達(dá)的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志, 2014,20(22):185-188.

[26] 李曉峰, 于昆, 戴勇,等.茵陳蒿湯對梗阻性黃疸大鼠多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)的影響及意義[J].中國老年學(xué),2015,35(15):4161-4163.

[27] 傅永清, 華晨, 陳炳榮,等.四君子湯聯(lián)合快速康復(fù)外科干預(yù)肝臟缺血再灌注損傷的實驗研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012, 35(11):757-760.

[28] 朱敏, 周冰, 高鳳萍,等.中藥聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)對梗阻性黃疸患者術(shù)后腸通透性的影響[J].天津醫(yī)藥, 2012, 40(4):381-382.