肥胖對術(shù)中肌松藥使用劑量的影響

方穎慧，任憲鳳，丁 芬

（中日友好醫(yī)院 手術(shù)麻醉科，北京 100029）

近年來隨著生活水平的提高，肥胖人群的數(shù)量在逐年增多。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，到2016年有超過19億成年人超重，其中6.5億人患有肥胖癥，比1975年的增長近3倍。超過3.4億名5～19歲兒童和青少年超重或肥胖[1]。我國成年人中超重人群達(dá)31.4%,肥胖人群達(dá)12.2%。超重和肥胖是高血壓、糖尿病、冠心病、肥胖低通氣綜合征、呼吸睡眠暫停綜合征等疾病的重要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅人類的健康[2,3]。

肥胖患者常面對氣道管理困難。由于脂肪組織增多、短頸、頸部活動(dòng)受限、張口受限、口腔容積小，通常面罩通氣困難和插管困難。加之肥胖患者常伴有呼吸睡眠暫停綜合征或肥胖低通氣綜合征，圍術(shù)期易出現(xiàn)低氧血癥、二氧化碳潴留，拔管后易出現(xiàn)舌后墜等上呼吸道梗阻的情況。肌松藥殘余作用易致肥胖患者呼吸道阻塞及呼吸功能不全增加，從而增加圍術(shù)期呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，肥胖患者術(shù)中肌松藥的使用成為麻醉醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 肥胖相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)改變

肥胖會(huì)導(dǎo)致身體成分及功能發(fā)生變化，進(jìn)而改變麻醉藥物的藥效動(dòng)力學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)[4]。因此，為了保證麻醉的安全及有效，麻醉藥物必須做出相應(yīng)的調(diào)整。與正常人相比，同年齡、同身高、同性別的肥胖患者的脂肪及肌肉組織絕對值都增加，而肌肉組織的比例及身體含水量卻相對降低。亦有研究報(bào)道了肥胖導(dǎo)致肝功能異常，白蛋白減少，藥物蛋白結(jié)合力下降，組織分布發(fā)生變化。肥胖導(dǎo)致的這些生理改變可影響藥物的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)和消除。組織分布的改變可影響麻醉藥的分布容積。

因肥胖引起的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及局部血流的變化會(huì)進(jìn)一步影響麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)[5]，肥胖患者總血容量增加，心輸出量增加，心輸出量直接影響早期藥物的分布，同時(shí)肥胖患者細(xì)胞外液增加，影響藥物的代謝和藥物濃度。脂肪組織約占心輸出量的5%，而內(nèi)臟和瘦組織分別獲得了73%和22%的心輸出量。而由肥胖本身引起的的心功能下降卻可導(dǎo)致組織灌注減少[6]。

肥胖本身對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響尚不清楚。據(jù)報(bào)道，甘油三酯、脂蛋白、膽固醇和游離脂肪酸濃度的增加可能會(huì)干擾有些藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合，增加血漿游離藥物濃度。另一方面，肥胖患者中觀察到的急性期蛋白的濃度增加，包括糖蛋白，也可能增加其他藥物的結(jié)合程度，降低血漿游離藥物濃度，但研究結(jié)果尚存爭議[5]。

此外，肥胖導(dǎo)致的肝腎功能的變化可改變藥物的代謝和清除。心輸出量穩(wěn)定時(shí)，肥胖患者的肝血流是增加的，因此肝清除在肥胖患者中通常正常甚至增加。而肥胖患者通常伴有非酒精性脂肪肝，這可進(jìn)一步演化成肝纖維化，隨著病情進(jìn)展逐步肝血流下降[7]。肥胖患者的腎清除量增加通常是因?yàn)槟I質(zhì)量、腎血流及腎小球?yàn)V過率的增加，這些表明了在肥胖早期的腎功能代償階段，肌酐清除率與預(yù)計(jì)的去脂體重是成比例增加的[8]。而在腎功能不全的肥胖患者中，從標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算出來的肌酐清除率是不準(zhǔn)確的，因此，必須根據(jù)測定的肌酐清除率對腎排泄藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整。

2 常用的用藥劑量計(jì)算方法

總體重 （total body weight，TBW）：臨床上通常依據(jù)TBW計(jì)算給藥劑量，因?yàn)檎ｓw重患者TBW、去脂體重(lean body weight，LBW）、理想體重(ideal body weight，IBW）是大致接近的。對于肥胖患者，脂肪組織增加大于瘦組織增加，因而LBW/TBW的比值降低。大部分的心輸出量是直接分布到血運(yùn)豐富的瘦組織。因此，肥胖患者如根據(jù)TBW計(jì)算給藥量常導(dǎo)致藥物過量[9]。

LBW 計(jì)算公式為 Janmahasatian公式[9]：LBW 男(kg）=9270×TBW(kg）/[6680+216×BMI （kg/m2）]；LBW 女 (kg）=9270×TBW(kg）/[8780+244×BMI(kg/m2）]。 病態(tài)肥胖患者TBW增加，LBW亦相應(yīng)增加，但LBW增加的同時(shí)LBW/TBW比值卻減小。LBW與心輸出量呈顯著相關(guān)，而心輸出量是藥物早期分布的重要決定因素[10]。此外，藥物清除率也與LBW成比例增加。因此在肥胖患者中依據(jù)LBW計(jì)算給藥劑量更為合理，但肥胖患者常合并相關(guān)性心肌病，尚無明確數(shù)據(jù)表明此時(shí)心輸出量和LBW之間的關(guān)系，因而導(dǎo)致此類患者按LBW給藥可能導(dǎo)致用藥不足。

IBW是預(yù)計(jì)給定身高人群能達(dá)到最大預(yù)期壽命的理想重量。在未用BMI定義肥胖癥前，肥胖的定義為體重＞IBW 的 20%。 Devine公式：IBW(kg）=女 45.4（kg）或男 49.9（kg）+0.89×[H（cm）-152.4]，僅適用于身高＞153cm 者。 從公式可知，Devine區(qū)分男女間的差異。IBW缺點(diǎn)為：（1）同樣身高的患者計(jì)算的藥量相同；（2）不能反映肥胖患者體重構(gòu)成比的變化，特別是計(jì)算的病態(tài)肥胖患者的IBW＜實(shí)際的LBW，因此，容易低估藥物的劑量。

體表面積（body surface area，BSA）常用來計(jì)算腫瘤化療藥物劑量，其公式為：S 男=0.0057×身高(cm）+0.0121×體重(kg）+0.082；S 女=0.073x 身高(cm）+0.0127×體重(kg）-0.2106。和IBW相同，BSA未考慮病態(tài)肥胖患者體重構(gòu)成比的變化，不能區(qū)分脂肪組織和瘦組織，因而不適合用作計(jì)算靜脈麻醉藥用藥劑量。

3 肥胖與目前常用的肌松藥

琥珀膽堿是去極化肌松藥，其具有快速起效、作用時(shí)間短的特點(diǎn)，因而非常適合困難氣道的患者。在病態(tài)肥胖患者中，血漿假性膽堿酯酶及細(xì)胞外液量均增加，使去極化肌松藥琥珀酰膽堿的肌松效應(yīng)相對減弱，因此依據(jù)TBW計(jì)算其用藥劑量是合理的。當(dāng)琥珀膽堿根據(jù)TBW給藥時(shí)，與根據(jù)LBW或IBW給藥相比，能達(dá)到更加完善的神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)及插管條件[11]。但有研究報(bào)道琥珀膽堿造成的肌顫增加了組織氧耗，從而縮短了插管時(shí)暫停呼吸的安全時(shí)限，而在進(jìn)一步組織缺氧發(fā)生時(shí)其神經(jīng)肌肉阻滯作用并不能消退，因此并不適合用于肥胖患者的誘導(dǎo)[12]。

羅庫溴銨是水溶性類固醇類中效非去極化肌松藥，為弱或中度脂溶性。由于羅庫溴銨起效迅速，當(dāng)面罩通氣困難時(shí)，可以縮短停止自主呼吸到建立安全氣道之間的缺氧時(shí)間。較低的脂溶性限制了其在細(xì)胞外液的分布。有研究報(bào)道了在肥胖和非肥胖患者中，根據(jù)TBW給藥時(shí)的羅庫溴銨的清除。羅庫溴銨血漿濃度的分析發(fā)現(xiàn)，初始清除半衰期、終末半衰期和總的分布容積無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然在非肥胖患者中平均的起效時(shí)間較長，但并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在兩個(gè)體重組中，作用的持續(xù)時(shí)間幾乎是相同的[13]。相反在Leykin等人的研究中[14]，肥胖患者根據(jù)TBW給藥時(shí)其作用時(shí)間比根據(jù)IBW給藥延長了2倍，而起效時(shí)間并沒有顯著差異。這些差異可能是由于所選肥胖人群的不同引起的。在Leykin等人的研究中，肥胖患者的BMI(43.8kg/m2）顯著高于之前研究。Meyhoff[15]的研究得出相似的結(jié)果。王冬梅等以BSA計(jì)算給藥測得羅庫溴銨ED95為8.32mg/m2，發(fā)現(xiàn)羅庫溴銨按照BSA給藥并不能減少其阻滯時(shí)效的個(gè)體差異，但可減少用藥量[16]。研究報(bào)道[17]，BMI為30～35kg/m2的女性肥胖患者其ED95約為0.25mg/kg，較正常體重的0.3mg/kg減小，因此對于肥胖患者用藥劑量的選擇需慎重。因此,在病態(tài)肥胖患者中,根據(jù)IBW計(jì)算羅庫溴銨的用量，可避免作用時(shí)間的過度延長，但有肌松作用起效時(shí)間延長而導(dǎo)致插管困難的風(fēng)險(xiǎn)。

順式阿曲庫銨是芐異喹啉類肌松藥，主要經(jīng)過霍夫曼代謝，適合在肝腎功能不全的患者中使用，因此有人建議其作為肥胖患者的肌松藥選擇。Leykin等人[18]報(bào)道了當(dāng)依據(jù)TBW給藥時(shí)，順式阿曲庫銨在病態(tài)肥胖患者中的作用時(shí)間較非肥胖患者顯著延長，但起效時(shí)間未見明顯差異；而當(dāng)依據(jù)IBW給藥時(shí)，順式阿曲庫銨的起效時(shí)間則較非肥胖患者延長。耿志宇等人[19]的研究中，當(dāng)根據(jù)TBW給藥時(shí)肥胖組起效時(shí)間平均為164±25s，而正常組起效時(shí)間為201±48s，有顯著差異。其差異可能與2個(gè)研究所選患者的體脂量不同有關(guān)。Kralingen等研究發(fā)現(xiàn)，在病態(tài)肥胖患者中,阿曲庫銨按照TBW計(jì)算,可明顯延長作用時(shí)間75min；按IBW計(jì)算阿曲庫銨用藥劑量的持續(xù)時(shí)間為36min，與正常體重研究對象的持續(xù)時(shí)間46min相比明顯縮短[20]。因此，順阿曲庫銨根據(jù)IBW給藥可減少肌松殘余的發(fā)生率，但因?yàn)檠娱L起效時(shí)間而影響達(dá)到氣管插管條件的時(shí)間。

維庫溴銨是單季銨類中效非去極化肌松藥，主要依賴肝臟和膽汁排除。季中華等人比較了根據(jù)實(shí)際體重或比表面積給予2倍ED95的維庫溴銨，得出結(jié)論認(rèn)為根據(jù)體表面積計(jì)算給藥量可減少全麻患者藥效學(xué)的個(gè)體差異[21]。另有研究者根據(jù)TBW給予7名肥胖患者0.1mg/kg的維庫溴銨，其肌松作用恢復(fù)時(shí)間較正常體重者延長了60%。因此為了避免肥胖患者肌松殘余作用，建議根據(jù)IBW計(jì)算給藥量[22]。

泮庫溴銨為類固醇銨類非去極化長效肌松藥，藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。呼吸性酸中毒可使其肌松作用增強(qiáng)，而病態(tài)肥胖患者常合并二氧化碳潴留，因此用藥時(shí)應(yīng)與重視。如需維持同樣強(qiáng)度的肌松作用，肥胖患者需更大劑量的泮庫溴銨。然而，經(jīng)BSA矯正后其劑量需求并沒有顯著差異。為避免肌松殘余作用，泮庫溴銨不推薦用于肥胖患者，若使用時(shí)建議以IBW作為給藥標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，依據(jù)肥胖患者的IBW給予非去極化肌松藥可縮短藥物作用時(shí)間，減少拮抗藥的使用，避免肌松藥殘余。但是這些研究并沒有納入對術(shù)中外科醫(yī)生操作的影響。研究報(bào)道，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率隨著手術(shù)難度增加而增加[23]，因此術(shù)中肌松不完善可能增加外科操作難度從而增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。合理的給藥方案可以縮短起效時(shí)間，給外科提供完善的肌松且不影響術(shù)后恢復(fù)。另外，術(shù)中加強(qiáng)肌松監(jiān)測，及嚴(yán)密的術(shù)后監(jiān)護(hù)是必要的。

4 參考文獻(xiàn)