重癥肌無(wú)力治療現(xiàn)狀概述

閆 敏， 張錦麗， 陶小偉， 楊彥坤綜述，王璐琰審校

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AChRAb) 等多種抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體共同參與，引起神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿傳遞障礙，導(dǎo)致骨骼肌收縮無(wú)力的獲得性自身免疫性疾病?？砂l(fā)生于任何年齡，但以兒童及青壯年多見，MG最早出現(xiàn)受累的肌肉多為眼外肌，其次是肢體肌、咽喉肌、咀嚼肌等。但隨著病情的進(jìn)展則全身肌受累者增加，平滑肌及膀胱肌一般不受侵犯[1～4]，易疲勞，活動(dòng)后加重，休息和膽堿酯酶抑制劑等治療后明顯緩解[5]。MG患者因肌無(wú)力在生活、勞動(dòng)中受到嚴(yán)重影響，給患者的身體和心理造成很大痛苦，對(duì)家庭和社會(huì)也造成很大的負(fù)擔(dān)，部分患者因肌無(wú)力危重造成死亡。

目前，MG治療的研究大多數(shù)為回顧性，缺乏RCT的臨床證據(jù)，因此尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，最好的辦法是遵循個(gè)體化原則，根據(jù)患者的嚴(yán)重程度、癥狀分布、疲勞感的進(jìn)展程度、年齡、合并癥等選擇合適的治療方案，再依據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)調(diào)整方案[6～9]。MG是一種可治療的免疫性疾病，本文就其各種治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 膽堿酯酶抑制劑

通過(guò)減少乙酰膽堿的降解發(fā)揮作用，可以暫時(shí)緩解癥狀，但大多療效不持久，且不能影響疾病的進(jìn)程。溴吡啶斯的明最常見，僅能改善癥狀，適用于輕度、非進(jìn)展型MG，可作為一線藥物[10]，起始劑量一般為30～60 mg口服，4～6 h 1次，常用量90～72 mg/d[11]。此類藥物不良反應(yīng)為毒覃堿樣反應(yīng)，可用阿托品拮抗。溴吡斯的明每天總量超過(guò)450 mg時(shí)可因神經(jīng)肌肉傳遞去極化阻滯而導(dǎo)致肌無(wú)力加重伴肌束震顫，甚至出現(xiàn)膽堿能危象，偶可影響凝血系統(tǒng)而導(dǎo)致出血傾向。anti-musk陽(yáng)性MG患者常不能耐受膽堿酯酶抑制劑，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉痙攣[12]，最新研究發(fā)現(xiàn)溴吡啶斯的明緩釋劑會(huì)增加患者的耐受性，但僅美國(guó)和德國(guó)批準(zhǔn)使用該藥[13]。

2 免疫抑制藥物治療

當(dāng)膽堿酯酶抑制劑治療不能達(dá)到滿意療效時(shí)，需開始應(yīng)用免疫抑制劑治療。免疫抑制劑抑制病理性自身抗體的產(chǎn)生，達(dá)到誘導(dǎo)維持和緩解疾病的目的，提示此法需要長(zhǎng)期治療。所有使用免疫抑制劑的患者都存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，使用慢性免疫抑制劑治療的患者的長(zhǎng)期惡性癌變風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制和發(fā)生率尚未完全清楚，孕婦的潛在致畸風(fēng)險(xiǎn)也在探討中。其治療效果及副作用都是劑量相關(guān)的，為了使副作用最小化以達(dá)到最佳療效，可以聯(lián)合使用免疫抑制劑。

2.1 糖皮質(zhì)激素(gluconcorticoid，GC) GC目前是治療MG最常用、有效的免疫抑制劑，主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞的活化和增殖，降低細(xì)胞因子表達(dá)，抑制AChR-Ab的生成，增加突觸前膜ACh的釋放、促使運(yùn)動(dòng)終板再生和修復(fù)，增加突觸后膜AChR數(shù)量[14]。其能減少患者胸腺生發(fā)中心的數(shù)量、大小。

激素對(duì)所有類型MG均有效，大約70%～75%的MG患者療效顯著，其通常在2～6 w后起效，比其他治療方法起效快。目前常用的治療方法包括：(1)小劑量遞增療法：對(duì)大多數(shù)患者仍首選潑尼松，起始劑量為10 mg/d，維持2 d，然后每2 d增加10 mg，最多達(dá)到60 mg/d，癥狀改善后逐漸減小劑量，每周劑量減少10 mg，當(dāng)劑量減少至10 mg/d，每周劑量減少2.5 mg，逐漸減少至每個(gè)月5 mg或以最小有效劑量維持1～2 y后停藥[15]。如果患者的癥狀加重，則需要調(diào)整藥物至先前的有效劑量[16]。缺點(diǎn)是：起效慢于有些病例難以確定最大有效劑量，易出現(xiàn)高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、柯興綜合征等不良反應(yīng)。(2)沖擊療法：目前常用甲潑尼龍1g靜脈滴注，連用3～5 d之后遞減至最低有效劑量口服、甚至隔日口服。其優(yōu)點(diǎn)是癥狀緩解迅速，不良反應(yīng)相對(duì)較少。但是，大劑量沖擊可阻滯突觸前膜釋放，導(dǎo)致部分患者的癥狀在用藥后周左右加重誘發(fā)肌無(wú)力危象。大劑量激素治療時(shí)1/3到1/2的患者會(huì)出現(xiàn)肌無(wú)力的一過(guò)性加重，一些患者初期的病情加重可持續(xù)至3 w[17]。糖皮質(zhì)激素在減量的過(guò)程中肌無(wú)力癥狀可能復(fù)發(fā)，在減量速度過(guò)快時(shí)可能誘發(fā)肌無(wú)力危象。

2.2 硫唑嘌呤(azathioprine，AZP) AZP是MG最常用的非激素類免疫抑制劑，通過(guò)其代謝產(chǎn)物6-巰嘌呤起作用，可抑制DNA合成和細(xì)胞增殖[18]。適應(yīng)證為激素治療起效較慢、效果不好或不能耐受激素不良反應(yīng)的患者，通常在6～16 m后起效，在接下來(lái)的1～2 y內(nèi)療效會(huì)越來(lái)越好，這使硫唑嘌呤與激素的聯(lián)合使用非常適用，可以減少激素的用量，并能降低治療失敗的患者數(shù)量[19]，但要注意骨髓抑制及肝功能損害等不良反應(yīng)。

AZP通常在患者無(wú)法耐受GC，使用劑量為2～3 mg/(kg·d)，一般用藥10～12 m，然后逐漸減至維持劑量1 mg /(kg·d) 或更少。大約有20%的患者應(yīng)用AZP發(fā)生不良反應(yīng)[20]，包括寒戰(zhàn)、低熱、全身不適等流感樣癥狀，肝毒性以及全血細(xì)胞減少。部分患者存在更典型的過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱及全身不適，若出現(xiàn)了這些癥狀，AZP 需暫停使用。有研究[21]表明，患者長(zhǎng)期使用AZP 的風(fēng)險(xiǎn)是誘發(fā)惡性腫瘤。AZP 在孕婦中具有相對(duì)較低致畸風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2.3 環(huán)孢素(cyclosporine A，CyA) CyA可通過(guò)直接結(jié)合細(xì)胞漿中的環(huán)孢素親和素復(fù)合物，通過(guò)對(duì)鈣磷脂酶的抑制作用，不僅阻止了激活的T細(xì)胞核因子調(diào)控關(guān)鍵細(xì)胞因子包括IL-2轉(zhuǎn)錄的作用，還阻止了依賴鈣磷脂酶作用的自然殺傷細(xì)胞的激活以及T細(xì)胞激活的p38路徑。CyA與GC及霉酚酸酯不同，其應(yīng)用與循環(huán)中Treg 細(xì)胞的增加和功能無(wú)關(guān)[23]。

在中度至重度MG患者中需要快速獲得療效，可以優(yōu)先選用CyA。CyA用量為4～6 mg/(kg·d)，口服，每12 h 服用1次，一般使用3 m后逐漸減量至可維持最大療效的最小劑量，總療程約1 y。不良反應(yīng)有腎毒性、高血壓、震顫、多毛癥、牙齦增生、感染等?；颊唛L(zhǎng)期服用CyA更大的風(fēng)險(xiǎn)是誘發(fā)皮膚癌。

2.4 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506) 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)是一種具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的強(qiáng)力新型免疫抑制劑，在臨床上受到了廣泛的關(guān)注[24]。通過(guò)調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣釋放通道和蘭尼堿受體來(lái)提高肌肉收縮能力，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)的激素濃度和阻斷激素分泌而影響糖皮質(zhì)激素受體，并促進(jìn)T細(xì)胞的凋亡。

其適用于對(duì)其他免疫抑制劑無(wú)效的MG患者。FK506起始劑量為0.05～0.10 mg /(kg·d)，每12 h服用1次，治療時(shí)間為4～20 m。使用該藥1 m后患者定量重癥肌無(wú)力分?jǐn)?shù)可顯著下降，且可明顯改善肌力，85%以上的患者可達(dá)到完全緩解或部分緩解。他克莫司是相對(duì)安全的，當(dāng)然隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)其不良反應(yīng)可能會(huì)逐漸顯現(xiàn)，因此，臨床應(yīng)用中建議患者服用他克莫司2 y后，逐漸減少用量，維持最低有效劑量(1～2 mg/d)，在癥狀緩解的同時(shí)將治療不良反應(yīng)降到最低。有研究[25]顯示，F(xiàn)K506 單用或聯(lián)合其他免疫抑制劑治療MG均有效，也有研究[26]表明，F(xiàn)K506 可有效替代激素治療MG。

近年來(lái)，F(xiàn)K506作為治療成年全身型重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)的二線藥物，可用于臨床癥狀控制不好，特別是抗橫紋肌抗體陽(yáng)性的MG患者[27]，F(xiàn)K506 表現(xiàn)出了良好的療效[28～30]。

2.5 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) CTX 能破壞細(xì)胞內(nèi)的DNA，抑制RNA合成，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有作用，可使淋巴細(xì)胞減少，大劑量對(duì)B 細(xì)胞的抑制作用更明顯，能較快地降低血清抗體水平。CTX只用于其他MG治療藥物無(wú)效者或不能耐受者，主要適用于難治性MG患者。環(huán)磷酰胺對(duì)重癥肌無(wú)力伴發(fā)胸腺瘤的治療效果比較顯著[31，32]。

CTX 治療用量為3～5 mg/kg，口服。初始劑量為200 mg/d，連用5 d，使用這種方法治療后大多數(shù)患者有可能出現(xiàn)脫發(fā)，但較少出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、厭食以及指甲和皮膚發(fā)生變色。CTX 的不良反應(yīng)有骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染和惡性腫瘤的危險(xiǎn)增加。

2.6 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF通過(guò)抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，阻斷鳥嘌呤的合成及T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖。MMF也通過(guò)降低T細(xì)胞的活化和Treg細(xì)胞的擴(kuò)展來(lái)影響樹突狀細(xì)胞的成熟。其適用于對(duì)其他免疫抑制劑無(wú)效的MG患者。MMF的初始劑量為0.5 g/d，每12 h服用1次，連續(xù)使用4 w，然后增加至1 g/d，目標(biāo)劑量為1～1.5 g/d。一般在9～11 w內(nèi)可以得到改善，6 m后可以得到最大療效[33]。對(duì)大多數(shù)患者而言，一般在12 m后可明顯減少GC用量。MMF不良有報(bào)道[34]顯示，長(zhǎng)期使用MMF治療MG后可出現(xiàn)淋巴瘤或淋巴增殖性疾病。

3 血漿置換(plasma exchange，PE)

PE是肌無(wú)力危象時(shí)最有效的急救措施?？梢酝ㄟ^(guò)快速清除血漿中AChR-Ab、補(bǔ)體及免疫復(fù)合物，補(bǔ)充體內(nèi)所缺乏的如抗凝因子、抗體等物質(zhì)，提高了細(xì)胞的免疫功能以及體內(nèi)T細(xì)胞亞群恢復(fù)，血漿置換起效迅速，療效較好，對(duì)機(jī)體的影響較小，能有效改善大部分嚴(yán)重MG患者的癥狀[35]。但PE治療有導(dǎo)致患者通過(guò)血源感染疾病的可能性，且血漿交換劑量小，丟失血漿中部分有效成分，操作要求無(wú)菌條件及費(fèi)用過(guò)高、效果持續(xù)時(shí)間短，不利于在臨床上廣泛應(yīng)用[36]。

4 靜脈注射人免疫球蛋白(IVIg)

大劑量的免疫球蛋白能抑制吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成，中和患者體內(nèi)致病抗體，清掃機(jī)體內(nèi)細(xì)菌，阻斷病原體對(duì)機(jī)體的危害，避免了有毒性炎性細(xì)胞因子的過(guò)度釋放和毒性T細(xì)胞的減少，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗能力有效改善患者肌無(wú)力癥狀[37～39]。大劑量免疫球蛋白沖擊治療MG危重患者，其方法簡(jiǎn)單，療效較快且明顯，副作用少，用藥安全。

5 胸腺切除

其治療機(jī)制是通過(guò)切除胸腺組織，以終止持續(xù)的抗原刺激、阻止自身免疫反應(yīng)的抗原產(chǎn)生，去除在胸腺內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)的環(huán)節(jié)。有證據(jù)表明體外培養(yǎng)的胸腺細(xì)胞能產(chǎn)生AchR-Ab，而且MG患者胸腺切除后其細(xì)胞免疫、體液免疫均受到抑制，且AchR-Ab抗體減少[40]。

胸腺瘤本身可以誘導(dǎo)機(jī)體自身免疫耐受的喪失，從而導(dǎo)致重癥肌無(wú)力的發(fā)生，或使重癥肌無(wú)力患者的病情更加復(fù)雜[41]，所以胸腺瘤是胸腺切除的絕對(duì)適應(yīng)證。術(shù)后需要免疫抑制劑治療且需緩慢減量。非胸腺瘤MG患者行胸腺切除術(shù)的指征通常為：AchR抗體陽(yáng)性、全身型MG、發(fā)病年齡<50歲，有些研究者也建議AchR抗體陰性的MG患者也需行胸腺切除術(shù)若胸腺瘤復(fù)發(fā)，建議再次行手術(shù)切除，較藥物治療會(huì)提高患者的生存率[42]。但手術(shù)治療并不能徹底緩解患者重癥肌無(wú)力的臨床癥狀，甚至部分患者術(shù)后重癥肌無(wú)力的癥狀會(huì)加重[43，44]；

6 造血干細(xì)胞移

對(duì)于病情嚴(yán)重、肌無(wú)力危象、常規(guī)治療無(wú)效、甚至可能導(dǎo)致死亡的病例，可選用造血干細(xì)胞移植。其治療機(jī)制通過(guò)大劑量化療和或放療使機(jī)體免疫過(guò)度抑制，然后回輸經(jīng)體外免疫凈化處理的造血干細(xì)胞，重建患者的造血和免疫功能，從而糾正其自身免疫功能紊亂緩解癥狀[45]。該療法國(guó)內(nèi)外治療病例少，療效尚不確切，許多問(wèn)題尚需進(jìn)一步闡明。

7 中醫(yī)藥治療

中西同治療在治療MG方面也發(fā)揮著巨大的優(yōu)勢(shì)。認(rèn)為其病機(jī)為脾胃虛弱、陽(yáng)輕氣血不足，治療時(shí)主要以溫腎健脾、益氣活血為主攻。臨床上多重用黃芪同時(shí)配合針灸等治療MG取得了良好的效果，通過(guò)促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，削弱或者消除抑制性淋巴細(xì)胞活性，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活性，對(duì)細(xì)胞免疫起到調(diào)節(jié)作用[46，47]，相對(duì)于西藥治療，中藥治療因無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步規(guī)范研究。

8 其它治療

對(duì)于少數(shù)難治性患者，或不能耐受激素與上述一種或多種免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，可以考慮應(yīng)用利妥昔單抗治療，利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種針對(duì)人B細(xì)胞的CD20分子嵌合單克隆抗體，其作用于MG的機(jī)制尚未完全清楚，可能由于B細(xì)胞減少使T淋巴細(xì)胞活化降低，減少了細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)其功能[48]。有報(bào)道[49]RTX治療劑量為每周使用375 mg/m2，連續(xù)4 w，隨后每個(gè)月使用375 mg/m2，連續(xù)使用2 m。另外有報(bào)道[50]使用500 mg/m2單個(gè)或重復(fù)劑量，也具有較好的療效。RTX常見的不良反應(yīng)與靜脈滴注有關(guān)，包括發(fā)熱、瘙癢或惡心。國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)B2-AR激動(dòng)劑也可明顯改善MG患者的癥狀。另外，有研究報(bào)道依那西普(重組的人腫瘤壞死因子的P75受體蛋白) 對(duì)部分慢性激素依賴及多數(shù)頑固MG患者可能有效。對(duì)一般免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，選用甲氨蝶呤(MTX)也是治療方法之一。另外免疫調(diào)節(jié)劑治療例如胸腺肽注射液輔助治療也取得一定的療效。但是這些治療方法目前均缺乏大規(guī)模臨床研究。

9 展 望

流行病學(xué)研究顯示，MG的發(fā)病率逐年升高，發(fā)病年齡有逐年增高的趨勢(shì)。且兒童發(fā)病率較高，隨著對(duì)MG病因和發(fā)病機(jī)制研究的深入，更多更好的治療方案逐漸出現(xiàn)，本文介紹的方法有的已經(jīng)得到認(rèn)可，有的尚在研究中。目前關(guān)于MG治療的研究較少，但對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越多，其免疫機(jī)制越來(lái)越明了。相信不久之后，針對(duì)其各個(gè)信號(hào)通路上的信號(hào)因子或炎癥因子的藥物將會(huì)應(yīng)用于臨床，有望大大提高M(jìn)G患者的治療效果，改善預(yù)后。