巴曲酶在不同類型突發(fā)性耳聾治療中的應(yīng)用

王倩瀅 鐘時勛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科(重慶400016)

突發(fā)性耳聾(sudden deafness,SD)為耳鼻咽喉科常見急癥之一，是指在3天內(nèi)出現(xiàn)的原因不明的急性感音神經(jīng)性聽力下降。我國的《突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015）》指出,其聽力下降需滿足在至少兩個相鄰頻率上,聽力下降不小于20dB HL[1]。該病起病急，病程短，患者主觀感受較強(qiáng)，部分病人伴有耳鳴、眩暈、焦慮等癥狀。該病雖具有一定自愈傾向，但如不及早干預(yù)、治療，仍有部分病人預(yù)后不佳，嚴(yán)重者可影響病人的生活、工作。該病常見誘因包括血管因素、病毒感染、自身免疫性疾病、傳染性疾病等。在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,可出現(xiàn)內(nèi)耳血管痙攣、微循環(huán)障礙、血管栓塞、膜迷路積水、內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷等多種病理改變。目前研究仍不能完全闡明其病因及發(fā)病機(jī)制，故在疾病的治療與預(yù)防上，仍存在一定難度。研究指出，纖維蛋白原的升高在突聾的發(fā)病中起著重要作用，升高的纖維蛋白原水平會增加血液粘度，同時降低內(nèi)皮的完整性，故使用絳纖類藥物是一種有效的治療手段[2-3]。病毒感染可引起內(nèi)耳血管的內(nèi)膜腫脹，從而導(dǎo)致血液循環(huán)減少，早期使用巴曲酶可增加局部血液循環(huán)，提高治療有效率[4]。巴曲酶作為凝血酶類似物，被廣泛運(yùn)用于突發(fā)性耳聾急性期的臨床治療中。研究表明，在常規(guī)治療上加用巴曲酶，可提高突發(fā)性耳聾的治愈率[5]。Shiraishi T等人發(fā)現(xiàn)[6]，巴曲酶對不同聽力損失的患者，有較為明顯的療效差異，故巴曲酶是否對各種類型的突聾均有療效需進(jìn)一步探討。本文將針對巴曲酶對各型突聾治療效果及安全性進(jìn)行討論。

1 巴曲酶治療突發(fā)性耳聾依據(jù)

1.1 突發(fā)性耳聾的分型

目前突發(fā)性耳聾的臨床治療手段多樣，多數(shù)研究者更傾向于將其進(jìn)行分型診療[7]?；颊呗犃ο陆殿l率及程度不同，在聽力測試中可表現(xiàn)為不同的聽力曲線，根據(jù)其聽力曲線的不同，臨床中常將突發(fā)性耳聾分為：低頻下降型、高頻下降型、平坦下降型及全聾型[1]。各類型突發(fā)性耳聾可能存在著不同的病因及發(fā)病機(jī)制，在治療上有必要以其可能存在的病理機(jī)制作為治療靶點(diǎn)，進(jìn)行分型治療[8]。

1.2 內(nèi)耳血供特點(diǎn)

耳蝸位于顳骨內(nèi)，內(nèi)耳血供較單一，主要來源于迷路動脈，該動脈為末梢動脈，可與頸內(nèi)外動脈的分支形成十分纖細(xì)的吻合枝[9]。當(dāng)迷路動脈出現(xiàn)血栓栓塞、血管痙攣等急性病變時，纖細(xì)的吻合枝不能形成有效側(cè)枝循環(huán)代償，內(nèi)耳則會出現(xiàn)急性缺血缺氧。在缺氧狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，氧自由基清除酶活性降低、氧自由基增加，進(jìn)一步加重內(nèi)耳毛細(xì)胞損害[10]。

1.3 巴曲酶作用機(jī)制及安全性

巴曲酶為巴西槍蝰（Bothrops atrox）蛇毒毒液提取精制的絲氨酸蛋白酶單成分制劑，由232個氨基酸組成的糖肽，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[11]。一方面，突發(fā)性耳聾與微循環(huán)障礙有關(guān)，巴曲酶主要作用于纖維蛋白原分子，可通過促進(jìn)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的釋放、分解纖維蛋白原、降低外周血管阻力等，溶解內(nèi)耳微小血栓，增加外周血管灌注量，改善內(nèi)耳缺氧缺血狀態(tài)；另一方面，在突發(fā)性耳聾患者中，可出現(xiàn)由于缺血缺氧及缺血后在再灌注導(dǎo)致毛細(xì)胞及神經(jīng)進(jìn)一步受損，而巴曲酶有一定神經(jīng)保護(hù)作用，可改善由于缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，從而改善預(yù)后。同時，巴曲酶在治療過程中不會活化凝血因子XIII，減少預(yù)后不良的危險因素[12-14]。

靜脈給藥后，巴曲酶可經(jīng)血液循環(huán)分布至全身，主要由肝臟、腎臟代謝，最后大部分經(jīng)由腎臟排出。故嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者不宜使用巴曲酶進(jìn)行溶栓治療。動物實(shí)驗(yàn)指出[15]，巴曲酶具有良好的安全性，在安全使用劑量中，未對大鼠的肝功能產(chǎn)生影響，ALT、AST、ALP、總膽紅素、總蛋白等，與未治療組相比，沒有明顯差異。

金輝等人納入了18篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[16]，發(fā)現(xiàn)巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的總有效率顯著高于對照組，且不良反應(yīng)少，少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)耳鳴、眩暈、惡心、嘔吐，局部紫癜、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，在停藥后癥狀可緩解。可認(rèn)為，巴曲酶在突發(fā)性耳聾的治療中安全有效。

2 巴曲酶在不同類型突聾中的應(yīng)用

2.1 低頻下降型突聾

低頻下降型突聾其聽力損失主要在1000Hz頻率及其以下，因該頻率與日常聽覺頻率相近，故易早期發(fā)現(xiàn)，預(yù)后最好。該型常伴耳悶、低調(diào)型耳鳴、自聽增強(qiáng)等癥狀[17]。有學(xué)者認(rèn)為，低頻下降型突發(fā)性耳聾的發(fā)病機(jī)制主要為內(nèi)淋巴系統(tǒng)機(jī)械性阻塞、血管紋功能障礙等多種原因引起的內(nèi)淋巴循環(huán)障礙，導(dǎo)致膜迷路積水。朱江彬、郝宗生等人在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[18]，在低頻型突聾中，加用巴曲酶后治療有效率僅稍有提高，與常規(guī)組治療有效率比較，其數(shù)據(jù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張祥寶等人[19]的臨床試驗(yàn)也得出的相似結(jié)論，對照組予以常規(guī)治療+鼓室內(nèi)注射甲潑尼龍，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用巴曲酶，對照組與觀察組中低頻下降型突聾患者均痊愈，認(rèn)為因低頻型突聾預(yù)后好，可不常規(guī)加用巴曲酶。Jung AR等人認(rèn)為[20]，在低頻下降型突聾的治療中，口服類固醇激素及脫水治療效果好，不建議常規(guī)使用血管擴(kuò)張劑、血液循環(huán)增強(qiáng)劑治療。Shiraishi T等人持相反觀點(diǎn)[4]，他們認(rèn)為在低中頻聽力損失的突發(fā)性耳聾的早期階段，增強(qiáng)血液循環(huán)的措施是有必要的，絳纖治療對低中頻突聾有臨床意義。低頻型突聾主要為蝸頂毛細(xì)胞受損，此處代謝較低，正常代謝耗氧量少，血供較蝸底豐富，在缺氧環(huán)境下耐受性也較好，蝸頂毛細(xì)胞水腫損傷后恢復(fù)較為容易，故其預(yù)后較好。綜合考慮患者治療費(fèi)用、用藥安全等方面，因低頻型突聾自愈率高，且早期干預(yù)治療效果好，建議巴曲酶不作為常規(guī)治療藥物。但目前認(rèn)為低頻性與膜迷路積水密切相關(guān)，復(fù)發(fā)率相對較高[8]，故使用巴曲酶是否能提高患者長期療效，減少復(fù)發(fā)幾率，需要進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 高頻下降型突聾

高頻下降型突聾主要表現(xiàn)為2000Hz及以上頻率聽力受損，常伴耳鳴，且耳鳴癥狀較為明顯，病情早期，耳鳴可掩蓋聽力受損，延誤治療時機(jī)[21]。該型突聾主要是由于各種原因?qū)е旅?xì)胞損傷所致。Hayashi Y等人動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[22]，當(dāng)高頻區(qū)聽力受損時，可出現(xiàn)該聽力區(qū)域毛細(xì)胞的損傷。高頻聽力區(qū)毛細(xì)胞主要分布于蝸底，此處代謝、耗能較高，毛細(xì)胞更加脆弱，更容易受到毒性刺激和自由基的傷害[23-24]。在缺氧缺血環(huán)境下，毛細(xì)胞極易水腫變性，毛細(xì)胞的損傷是不可逆的，治療中恢復(fù)其功能較為困難，故治療效果最差，最終導(dǎo)致聽力損失。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[25]，豚鼠耳蝸出現(xiàn)微循環(huán)障礙后，隨著時間的推移，最終會出現(xiàn)耳蝸的缺血壞死。即使在缺血30分鐘后恢復(fù)耳蝸血供，也不能恢復(fù)耳蝸電位。由此證明30分鐘或更長時間的缺血會造成耳蝸不可逆轉(zhuǎn)的損傷。因高頻下降突聾發(fā)病早期癥狀易被耳鳴覆蓋，導(dǎo)致部分患者不能及時就診，錯過最佳溶栓時機(jī)，即使進(jìn)行溶栓治療仍不能提高聽力。

有部分研究表明[26]，在微循環(huán)障礙的病理基礎(chǔ)下，會降低機(jī)體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的生物活性，導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基清除減少。氧自由基水平上升，致使產(chǎn)生大量過氧化物及代謝產(chǎn)物，加重內(nèi)耳毛細(xì)胞受損，使聽神經(jīng)發(fā)生變性。故在高頻下降型突聾的治療中，可將保護(hù)毛細(xì)胞、恢復(fù)神經(jīng)功能作為治療靶點(diǎn)，盡可能挽救聽力。吳桂卿[27]等人認(rèn)為，巴曲酶具有保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等功能。動物實(shí)驗(yàn)也指出[28]，在發(fā)生缺血再灌注時，使用巴曲酶有能有效減輕NO的神經(jīng)毒性作用，保護(hù)神經(jīng)功能。巴曲酶的相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[29-31]，巴曲酶可以通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)來降低細(xì)胞的凋亡水平，調(diào)控胰島素樣生長因子(IGF-1)的水平。IGF-1可通過保護(hù)毛細(xì)胞、減輕神經(jīng)毒性等作用，產(chǎn)生保護(hù)神經(jīng)的作用，在突聾的治療中取得較好效果[32]。周梓昭[33]臨床研究表明巴曲酶治療中高頻型突聾效果優(yōu)于地塞米松，認(rèn)為巴曲酶在突聾的治療中，不僅能溶栓、降低血液粘稠度，同時能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕毛細(xì)胞損傷。由于相關(guān)研究不多，臨床上缺乏數(shù)據(jù)支持巴曲酶能有效提高高頻型突發(fā)性耳聾的治愈率，需進(jìn)一步收據(jù)大量數(shù)據(jù)進(jìn)行療效分析。

2.3 全頻下降型突聾

全頻下降型突發(fā)型耳聾是指聽力在所有頻率均受損的突發(fā)性耳聾，其中根據(jù)聽力下降程度不同，又分為平坦下降型和全聾型。平坦下降型突聾是指在250-8000Hz各頻率處聽力均有下降的突聾類型，其下降程度較輕，平均聽閾≤80dB HL,聽力曲線呈一較平坦型曲線，其主要發(fā)病機(jī)制為血管紋功能障礙或內(nèi)耳血管痙攣，預(yù)后較好。全聾型也表現(xiàn)為全部頻率聽力下降，但其聽力損失重，平均聽閾值＞80dB HL，多由內(nèi)耳血管栓塞、血栓形成引起，預(yù)后差[1,34-35]。兩者發(fā)病均與內(nèi)耳血管功能障礙有關(guān)，故治療靶點(diǎn)一致，在于解決微循環(huán)障礙。巴曲酶可通過溶解纖維蛋白原、降低血液黏度、增加血液流動性、擴(kuò)張外周血管等機(jī)制，增加有效灌注量，改善局部缺血缺氧狀態(tài)。

湯劍芳等人認(rèn)為[36]，巴曲酶能選擇性激活血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣離子依賴的固有型一氧化氮合酶(即cNOS)，影響血管NO生成，可起到擴(kuò)張血管作用，降低外周阻力。劉華森、譚國杰等研究表明[37]，平坦下降型突聾患者加用巴曲酶治療后，其血漿纖維蛋白原水平下降顯著，全血黏度較常規(guī)組明顯降低。部分臨床試驗(yàn)證實(shí)[38-39]，在全頻下降的突發(fā)性耳聾治療中，巴曲酶可提高治療有效率、改善突聾患者預(yù)后，建議在全頻型突聾中常規(guī)使用巴曲酶治療。

在巴曲酶的治療劑量上，中國突聾診療指南推薦使用方案為首劑10BU,隨后每隔一日使用一次，每次5BU，使用前應(yīng)監(jiān)測纖維蛋白原，當(dāng)纖維蛋白原＜1.0 g/L時，應(yīng)及時停藥[1]。張聰?shù)热苏J(rèn)為[40]，大劑量巴曲酶治療(10 BU/次隔日1次)更容易維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度，使內(nèi)耳局部巴曲酶濃度保持在較高水平，因此相較于小劑量使用巴曲酶（首劑10BU，后5 BU/次隔日1次），大劑量可取得更好的療效。

3 結(jié)論

隨著對突發(fā)性耳聾認(rèn)識的改變，目前普遍認(rèn)為不同的聽力曲線圖提示可能存在不同的發(fā)病機(jī)制，針對不同的發(fā)病機(jī)制，予以分型治療，改善患者預(yù)后[41]。

大量研究表明巴曲酶能改善突聾患者預(yù)后，提高治愈率，但在臨床應(yīng)用中，需綜合考慮療效、用藥安全性及患者治療負(fù)擔(dān)，巴曲酶是否有必要運(yùn)用于各種突發(fā)性耳聾的治療中，需要進(jìn)一步探討。通過查閱大量文獻(xiàn)，分析巴曲酶治療突發(fā)性耳聾有以下機(jī)制：(1)溶栓；(2)增強(qiáng)血液流動性；(3)降低外周血管阻力；（4）減少神經(jīng)損害。

綜上所述，巴曲酶雖能提高突聾的總治療有效率，但是在不同類型聽力損失中，作用結(jié)果存在著一定差異。低頻下降型突聾與各種原因引起的膜迷路積水有關(guān)，該型預(yù)后最佳，且有自愈傾向，使用巴曲酶治療收益不大，但是否能提高長期療效及減少復(fù)發(fā)率，需進(jìn)一步研究及探討。高頻下降型突聾主要由于毛細(xì)胞損害所致，因毛細(xì)胞損害不可逆，z治療效果最差。故保護(hù)毛細(xì)胞及神經(jīng)可成為有效的治療靶點(diǎn)。從理論上來說，巴曲酶可保護(hù)神經(jīng)功能、減少細(xì)胞凋亡，提高治療有效率。但現(xiàn)目前缺乏數(shù)據(jù)支持，故仍需進(jìn)一步搜集大量數(shù)據(jù)，進(jìn)行談?wù)撆c分析。全頻型突聾主要與血管功能障礙、血栓形成有關(guān)，巴曲酶能降低血漿纖維蛋白原、擴(kuò)張外周圍血管、改善循環(huán)，使患者受益，在全頻型突聾的治療中，建議常規(guī)使用巴曲酶治療。

在使用劑量上，現(xiàn)目前我國突聾診療指南推薦使用首劑10BU+維持劑量5BU的方案[1]。鄒健華研究發(fā)現(xiàn)[42]，在使用巴曲酶首劑加倍后，治療有效率高于對照組，提倡在使用巴曲酶治療時應(yīng)采取首劑加倍，更有助于疾病的恢復(fù)。張聰?shù)热苏J(rèn)為應(yīng)予大劑量巴曲酶治療更加有效[40]，其能使局部巴曲酶維持在較高的血藥濃度，增強(qiáng)局部溶栓效果，但該研究缺乏對該劑量用藥安全性的報(bào)道。在未來的研究中，可進(jìn)一步研究巴曲酶在不同聽力曲線類型、不同聽力損失程度的突發(fā)性耳聾中的用法用量，是否可根據(jù)聽力損失類型及程度的不同做出調(diào)整，實(shí)現(xiàn)安全、有效、個體化用藥。

已證實(shí)巴曲酶能提高突發(fā)性耳聾治療有效率，但由于各型突聾的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后不同，故巴曲酶在各型突聾上的區(qū)別使用能加強(qiáng)治療的針對性。實(shí)現(xiàn)突發(fā)性耳聾的個體化治療，達(dá)到有效改善患者預(yù)后、減輕患者負(fù)擔(dān)的目的。

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