理氣活血滴丸治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛中國專家共識

心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化、狹窄等和/或痙攣導(dǎo)致的心臟短暫缺血。其中，穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作程度、發(fā)作頻率、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周乃至數(shù)月內(nèi)無明顯變化[1]。冠心病穩(wěn)定型心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇。越來越多的臨床研究和實踐表明，中成藥在冠心病穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)防、治療中具有重要作用[2-4]。理氣活血滴丸是我國自主研發(fā)的中藥6類新藥[5]，2012年獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)上市，用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛Ⅰ級、Ⅱ級心陽不足、心血瘀阻證的治療。為提高理氣活血滴丸防治冠心病穩(wěn)定型心絞痛的水平，規(guī)范其在冠心病穩(wěn)定型心絞痛中的應(yīng)用，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管病專業(yè)委員會組織相關(guān)專家，以傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治為基本點，對其藥理作用和現(xiàn)有臨床有效性、安全性數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)回顧分析和總結(jié)，并討論起草了《理氣活血滴丸治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛中國專家共識》。本共識僅根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)和專家經(jīng)驗形成，旨在為臨床用藥提供參考，但并非醫(yī)療行為標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范，隨著臨床實踐發(fā)展以及新的證據(jù)不斷出現(xiàn)，將會不斷更新和完善。

1 理氣活血滴丸的來源與成分

理氣活血滴丸來源于20世紀70年代邱德文教授對米槁的臨床應(yīng)用和藥理學(xué)研究，將苗族用藥習(xí)慣與現(xiàn)代中醫(yī)理論相結(jié)合，研制了以大果木姜子為主藥，輔以薤白、川芎、艾片組方的理氣活血滴丸，用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛[6-10]。

大果木姜子是治療胸痛、胸悶的代表性苗藥，為樟科樟屬植物米槁的干燥果實?！吨兴幋筠o典》記載：“性味辛溫、無毒。功用主治為散寒祛濕、行氣止痛。治吐瀉、胃寒腹痛、腳氣、腫毒”。在方中起到通陽活血之功，為君藥。

薤白和川芎共為臣藥，其中薤白味辛、苦，性溫，具有通陽散結(jié)，行氣導(dǎo)滯作用，《本草求真》記載：“薤，味辛則散，散則能使在上寒滯立消；味苦則降，降則能使在下寒滯立下；氣溫則散，散則能使在中寒滯立除；體滑則通，通則能使久痼寒滯立解”，與君藥合用，增強了全方通陽寬胸之效；川芎味辛，性溫，具有活血行氣，祛風(fēng)止痛之能，《本草正》謂“其性善散，又走肝經(jīng)，氣中之血藥也”，《本草匯言》曰“味辛性陽，氣善走竄而無陰凝粘滯之態(tài)，雖入血分，又能去一切風(fēng)、調(diào)一切氣”，與君藥合用，增強了全方理氣活血之效。

艾片為佐使藥，性辛、微寒，味苦，可開竅醒神，清熱止痛，在方中治寒反佐辛涼，取其辛散，以運諸藥。縱觀全方，辛開苦降，寒熱并用，既能通陽寬胸，又能理氣活血，兼具芳香溫通和活血化瘀的雙重功效，因此可起到理氣通陽，活血定痛的作用，對冠心病心絞痛心陽不振、心血瘀阻證效果顯著。

2 理氣活血滴丸藥理作用[11-22]

2.1 對健康實驗動物心血管功能的影響 多種健康實驗動物模型研究結(jié)果顯示，理氣活血滴丸可明顯減少小鼠自發(fā)抬腿次數(shù)和前腿抬舉次數(shù)，延長小鼠常壓缺氧、異丙腎上腺素誘導(dǎo)缺氧的存活時間，表明其具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗缺氧的藥理作用。同時對抗乙酰膽堿(Ach)、組胺等對腸肌的收縮作用，明顯松弛平滑肌；在降壓同時，對心臟有明顯負性變力作用，似呈β受體阻滯劑作用，此作用有助于減少氧耗，可改善心肌缺血；使健康實驗犬動脈血壓緩慢降低，心率減慢，心輸出量減少；左室內(nèi)壓和左室壓力變化速率降低；冠狀動脈血流量增加，心臟指數(shù)和外圍阻力降低。

2.2 對心肌缺血實驗動物心血管功能的影響 多種心肌缺血實驗動物模型研究結(jié)果顯示，理氣活血滴丸能增加離體豚鼠心臟冠狀動脈流量、減慢心率、降低心肌收縮力，能明顯對抗垂體后葉素引起的ST段缺血性改變。表明理氣活血滴丸具有抗心肌缺血作用。

2.3 對“血瘀證”實驗動物血液流變學(xué)的影響 在血瘀證大鼠動物模型中，理氣活血滴丸各劑量(0.38 g/kg、0.24 g/kg、0.20 g/kg)均能明顯降低大鼠全血黏度、血細胞比容，減少纖維蛋白原，縮短紅細胞電泳時間，降低血小板聚集率及程度。提示理氣活血滴丸有活血化瘀、抗血小板聚集及抑制血栓形成作用。

2.4 對“陰寒凝滯證”實驗動物治療作用機制 在冰水刺激法和腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素復(fù)制的大鼠“陰寒凝滯證”心肌缺血模型實驗研究中，理氣活血滴丸各劑量均能顯著降低血漿內(nèi)皮素含量，升高血漿降鈣素基因相關(guān)肽含量。表明其對血漿內(nèi)皮素、降鈣素基因相關(guān)肽水平的調(diào)節(jié)作用，可能是其改善陰寒凝滯證缺血性心臟病的機制之一。

3 理氣活血滴丸治療冠心病的臨床療效[23]

3.1 冠心病心絞痛的預(yù)防和治療 理氣活血滴丸Ⅱ期研究選取冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)辨證為心陽不足，心血瘀阻證病人240例，隨機分為治療組和對照組，每組120例，分別給予理氣活血滴丸(每次10粒，每日3次)、復(fù)方丹參滴丸(每次10粒，每日3次)治療，進行歷時4周的雙盲治療期。治療后結(jié)果顯示，治療組與對照組心絞痛總有效率分別為67.24%和50.43%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在心絞痛癥狀積分方面，治療組下降幅度明顯大于對照組(P<0.01)；治療組和對照組的硝酸甘油停減率分別為80.00%和70.21%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.104)；在心電圖療效方面，治療組有效率為74.14%，明顯高于對照組的45.05%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00)；在中醫(yī)證候評分方面，治療組有效率為84.17%，高于對照組的77.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在改善胸痛、氣短方面，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010)；在運動試驗療效方面，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.44)。

在此基礎(chǔ)上開展的Ⅲ期臨床研究，共入組480例受試者，其中理氣活血滴丸組(治療組)360例，復(fù)方丹參滴丸組(對照組)120例。治療后治療組與對照組的心絞痛總有效率分別為68.91%和66.76%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組和對照組的硝酸甘油停減率分別為87.67%和78.43%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.085 7)；在心電圖療效方面，治療組有效率為55.37%，與對照組(52.10%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組2周末、4周末中醫(yī)證候評分與基線比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組間各時間點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后4周末，兩組運動試驗的陽轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛心陽不足、心血瘀阻證在減輕心絞痛癥狀積分，降低心絞痛疼痛程度，減少持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀方面具有顯著療效，其療效與復(fù)方丹參滴丸相當(dāng)。

理氣活血滴丸上市后，在全國41家中心開展了Ⅳ期臨床研究，共入組2 433例冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者，4周后心絞痛癥狀的總有效率72.3%，心電圖有效率52.53%，硝酸甘油停減率達到88.80%。除了心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間等癥狀較治療前有所改善外，生活質(zhì)量與用藥前相比亦有顯著提高(P<0.01)。再次驗證了Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，說明理氣活血滴丸對冠心病穩(wěn)定型心絞痛有較好的治療作用，還可改善患者的生活質(zhì)量，延緩疾病進展，在冠心病穩(wěn)定型心絞痛治療中有一定的臨床應(yīng)用價值。

3.2 老年冠心病心絞痛的治療 老年人是冠心病的主要患病人群，并發(fā)癥和基礎(chǔ)疾病較多?？剐慕g痛藥物如硝酸酯類、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑的耐藥和不良反應(yīng)，可導(dǎo)致療效降低、患者服藥依從性下降，進而影響療效。理氣活血滴丸Ⅳ期臨床研究中可進行療效評價的65歲以上老年患者為1 008例，65歲以下患者1 177例。給藥4周后，年齡≥65歲組心絞痛有效率為71.5%，<65歲組為73.2%，兩組心絞痛有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.373)，兩組不良事件發(fā)生率和服藥依從性基本一致。表明對于老年冠心病心絞痛患者，理氣活血滴丸療效可靠，安全耐受性好，可以推薦使用。

3.3 合并高血壓的治療 高血壓是冠狀動脈硬化發(fā)病原因中極其重要的因素，冠心病心絞痛患者往往伴有高血壓。Ⅳ期臨床研究中可進行療效評價的合并高血壓患者為1 002例，未合并高血壓患者1 183例。給藥4周期后，合并高血壓患者組心絞痛總有效率為74.05%，未合并高血壓組為71.09%(P=0.123)，兩組不良事件發(fā)生率和服藥依從性基本一致。表明對于合并高血壓的冠心病心絞痛患者，理氣活血滴丸療效與未合并高血壓的冠心病心絞痛患者相當(dāng)，安全耐受性好，可以推薦使用。

3.4 冠心病合并糖尿病的治療 Ⅱ型糖尿病是冠心病最常見的合并癥，臨床胸痛癥狀常不典型，但對患者的活動能力和生活質(zhì)量有很大影響，需要積極控制。理氣活血滴丸Ⅳ期臨床研究中共納入了521例合并糖尿病患者，心絞痛有效率為70.8%，未合并糖尿病患者的心絞痛有效率為73.0%，合并糖尿病組有效率與未合并糖尿病組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.342)。此外合并糖尿病組與未合并糖尿病組在硝酸甘油減停、心絞痛發(fā)作和改善心肌缺血的心電圖等指標(biāo)方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明理氣活血滴丸對于合并糖尿病的心絞痛患者療效是可靠的。

3.5 合并心律失常的治療 心肌缺血或心肌梗死后，導(dǎo)致心臟重塑或心臟重構(gòu)，局部組織的交感神經(jīng)過度激活，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度興奮，使得心肌組織自律性折返，觸發(fā)活動電荷度增加，導(dǎo)致心律失常。多表現(xiàn)為心動過速、心動過緩、心律不齊或室性期前收縮等。心律失常作為冠心病的主要臨床表現(xiàn)之一，多數(shù)患者可有心悸、胸悶等癥狀。合并心律失常的心絞痛患者，可隨心絞痛同時發(fā)生和加重。理氣活血滴丸改善心絞痛和心肌缺血的作用有助于改善冠心病所致的心律失常。理氣活血滴丸Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上服用理氣活血滴丸可進一步改善患者的心功能分級、生活質(zhì)量等。

4 理氣活血滴丸的安全性

理氣活血滴丸非臨床安全性評價研究結(jié)果顯示其安全窗口寬，長期使用安全性好。小鼠一次灌胃給予理氣活血滴丸半數(shù)致死量(LD50)=14.689 g(合生藥169.8 g/kg)，為臨床擬用劑量的979倍，LD5095%可信限為16.451 g～13.116 g(合生藥190.2 g/kg～151.6 g/kg)，表明理氣活血滴丸臨床擬用劑量安全。大鼠灌胃給予理氣活血滴丸1.5 g/kg、0.75 g/kg、0.37 g/kg(含生藥17.34 g/kg、8.67 g/kg、4.33 g/kg)3種劑量，分別為臨床成人用量的100倍、50倍、25倍，連續(xù)12周，各組大鼠體重、攝食量均逐日增長，行為活動、皮毛、糞便未見異常變化，血液生化各項指標(biāo)及主要臟器系數(shù)與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，臟器病理組織學(xué)檢查未見與毒理學(xué)有關(guān)的異常變化。經(jīng)停藥2周，未見延遲毒性反應(yīng)。提示理氣活血滴丸在臨床推薦劑量下使用毒性較低，服用較安全。

Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究共納入試驗組(理氣活血滴丸組)受試者478 例，試驗前后進行血尿便常規(guī)、肝功能、腎功能檢查，其中絕大多數(shù)檢查結(jié)果治療前后均正常，未發(fā)現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的實驗室指標(biāo)異常；與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)共發(fā)生4例，1例用藥后10 d出現(xiàn)中度皮疹，停藥后緩解；1例于第1次服藥后全身皮膚出現(xiàn)輕度陣發(fā)性皮疹，停藥后消失；1例用藥8 d后出現(xiàn)輕度胃脘不適，陣發(fā)性，停藥后消失；1例服藥5 d后出現(xiàn)中度頭痛、頭暈，陣發(fā)性，減少劑量后頭痛、頭暈消失。

Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示，在臨床廣泛使用情況下，理氣活血滴丸主要不良事件包括胃部不適、皮疹、瘙癢、頭痛、頭暈等，均為輕度或中度，停藥或?qū)ΠY處理后均恢復(fù)正常。此外，理氣活血滴丸與阿司匹林、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等藥物聯(lián)合使用時，不會增加出血等風(fēng)險，總體安全性良好。

5 理氣活血滴丸的臨床應(yīng)用建議

5.1 臨床應(yīng)用范圍 ①理氣活血滴丸用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛，癥見胸悶、胸痛、形寒、肢冷、心悸、氣短，舌質(zhì)淡或暗，舌苔白，脈沉細，屬于陽氣不足、陰寒凝滯證候者；②根據(jù)Ⅳ期臨床研究的結(jié)果，理氣活血滴丸可以單獨或在冠心病心絞痛標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上長期聯(lián)合使用，與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)中，常見消化道反應(yīng)和頭痛、頭暈，偶見皮疹、瘙癢，有消化道不適或頭痛、頭暈，易發(fā)生皮膚過敏者應(yīng)慎用；③根據(jù)基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，理氣活血滴丸還適用于不能耐受硝酸酯類、服用阿司匹林或氯吡格雷血小板低反應(yīng)性、運動耐量下降的治療；④用于不能耐受冠心病心絞痛基礎(chǔ)治療的老年患者。

5.2 理氣活血滴丸的使用方法 理氣活血滴丸常規(guī)推薦劑量為10粒/次，每日3次，口服，4周為1個療程，根據(jù)病情可延長服用時間；如果患者服藥后有胃部不適，建議飯后30 min服用，如果較嚴重的可以減量或停用。

6 結(jié) 語

理氣活血滴丸是我國具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的民族藥產(chǎn)品，系統(tǒng)的藥效學(xué)研究及Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示，理氣活血滴丸治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛心陽不足、心血瘀阻證具有良好的緩解和預(yù)防作用，且安全性好。但由于其上市時間短，使用人群相對偏少，產(chǎn)品特性還未充分發(fā)掘。因此，在今后的臨床使用中應(yīng)主動收集臨床資料，發(fā)掘其產(chǎn)品特性，以期更為深入客觀地認識理氣活血滴丸的臨床作用。

共識指導(dǎo)專家：陳可冀院士(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院)

共識執(zhí)筆專家：吳宗貴(上海長征醫(yī)院)、王曉峰(新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)、周亞濱(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

參加編寫人員：陳可冀(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院)、陳玲(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)、安冬青(新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院)、劉紅旭(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院)、毛靜遠(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、施海明(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、王階(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院)、朱明軍(河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)、梁春(上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院)、陳曉虎(江蘇省中醫(yī)院)、林謙(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院)、劉中勇(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)、馬曉昌(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院)、胡元會(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院)、陳守強(山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、鄧兵(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院)、鄧悅(長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)、戴小華(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、樊瑞紅(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院)、劉寶山(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、李逢春(西安市中醫(yī)醫(yī)院)、龍明智(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、劉淑榮(吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院第一臨床醫(yī)院)、陸峰(山東省中醫(yī)院)、盧健棋(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、孫剛(貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)、孫杰(馬鞍山市人民醫(yī)院)、吳宗貴(上海長征醫(yī)院)、王曉峰(新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)、王磌(山東省交通醫(yī)院)、王振濤(河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、王肖龍(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院)、王慧智(貴陽市第二人民醫(yī)院)、許東云(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、徐慧(濟南市中醫(yī)醫(yī)院)、徐惠梅(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)研究院)、肖長江(湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院)、徐新娟(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、肖泓(云南省中醫(yī)院)、許勇(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)、夏碧華(貴州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、許滔(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)、袁暉戌(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、葉穗林(廣州市中醫(yī)醫(yī)院)、張穎(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、周亞濱(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、趙英強(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、張雪娟(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)