慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的診斷與治療

張昀昊， 崔乃強

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insuffciency，PEI）常見的病因。CP患者后期常出現(xiàn)胰酶分泌和/或活性不足，出現(xiàn)脂肪瀉、消瘦、營養(yǎng)不良等表現(xiàn)。目前臨床中治療PEI一般應(yīng)用胰酶制劑，補充胰酶，改善消化和吸收功能，但是臨床效果并不理想。本文從定義、臨床表現(xiàn)、診斷技術(shù)、治療及不足對CP合并PEI的研究情況進(jìn)行綜述。

1 概念

正常胰腺具有內(nèi)分泌和外分泌雙重功能，對食物的消化、吸收和營養(yǎng)物質(zhì)代謝具有重要作用。通過胰腺外分泌產(chǎn)生的脂肪酶、淀粉酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等，并依靠其酶促水解作用，消化和吸收食物的營養(yǎng)成分。CP是一種以胰腺腺泡、導(dǎo)管和胰島細(xì)胞持續(xù)性破壞及進(jìn)行性纖維化為主要特征的慢性炎癥性疾病[1]。這種漸進(jìn)的，不可逆轉(zhuǎn)的形態(tài)改變通常導(dǎo)致胰腺組織逐漸萎縮，正常腺體組織被纖維組織取代、胰管擴(kuò)張和/或狹窄、在胰管中形成結(jié)石、在實質(zhì)中形成鈣化以及形成假性囊腫，在疾病晚期伴隨胰腺內(nèi)、外分泌功能逐漸喪失[2]。發(fā)生PEI將導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收不良。

在西方國家，CP的年發(fā)病率為4～12例/10萬人[3]，大約50%以上的CP患者可能合并PEI[4]，而隨著疾病程度不同，PEI的發(fā)生率也存在不同，早期發(fā)生率約為30%，疾病后期發(fā)生率高達(dá)85%[5]。

2 臨床表現(xiàn)

CP患者的臨床癥狀差異較大，80%～90%的患者以腹痛為突出表現(xiàn)[1]。隨著疾病的進(jìn)展，疼痛發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度逐漸增加，最終導(dǎo)致慢性疼痛，以及胰腺功能永久性損害，出現(xiàn)消瘦，吸收不良，厭食，腹瀉，黃疸、以及血糖變化等癥狀。而合并PEI和糖尿病，將極大影響患者的生存期，一般中位生存期為15～20年[6]。

由于胰腺外分泌部分具有較強的功能儲備能力，直到胰腺外分泌功能損失＞90%才會出現(xiàn)PEI[7]，一般CP發(fā)展5～10年后可出現(xiàn)嚴(yán)重的PEI[1]。CP合并PEI可以降低脂肪的吸收，這也包括必需脂肪酸，脂溶性維生素A、D、E和K，同時還有鈣、鎂、鋅、硫胺素和葉酸的吸收障礙[8]。故而CP患者可因PEI程度、飲食等因素表現(xiàn)出各種各樣的營養(yǎng)缺乏癥和臨床癥狀。當(dāng)糞便脂肪排泄＞ 7 g/d時，可以出現(xiàn)脂肪瀉、腹瀉、腸胃氣脹或體重減輕等嚴(yán)重PEI表現(xiàn)[9]。嚴(yán)重的PEI如不經(jīng)治療加之長期營養(yǎng)不良還會導(dǎo)致其他健康問題[10]，增加發(fā)生心血管疾病[11]和感染[6]的風(fēng)險。

3 診斷方法

在臨床實踐中，可能難以診斷，特別是在患者癥狀較輕的早期階段，患者經(jīng)?？梢赃M(jìn)行飲食調(diào)整以減輕癥狀。血清學(xué)檢查可能出現(xiàn)脂溶性維生素，微量元素和脂蛋白降低[12]。對具有臨床癥狀的患者可給與試驗性胰酶替代治療，通過治療效果診斷PEI[13]。

直接胰腺功能檢查，即直接通過十二指腸收集胰液，測定胰酶的含量，是評估胰腺外分泌功能的最敏感和特異的方法[14]，包括促胰泌素-促胰液素試驗和Lundh試驗。然而，直接測試受成本、持續(xù)時間和具有侵入性在臨床應(yīng)用受限。

PEI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是為期3天的糞便脂肪定量和測定脂肪吸收系數(shù)（即Van de Kamer測試）[15]。糞便脂肪定量要求病人嚴(yán)格控制飲食，每天服用100g脂肪，連續(xù)5天，并在最后3天收集并處理所有糞便，若脂肪含量大于7 g/d則認(rèn)為存在脂肪瀉。但這些對患者和工作人員來說都是麻煩和不愉快的[14]。

在過去的20年中，間接方法的使用變得越來越普遍，包括糞便彈性蛋白酶和糞便脂肪的測量，這些測試更容易在多種環(huán)境下進(jìn)行。胰彈性蛋白酶1可以在胃腸道中穩(wěn)定存在，通過檢測糞便中彈性蛋白酶1（Fecal elastase-1，F(xiàn)E-1）的濃度可以反映胰腺分泌功能，是目前臨床應(yīng)用最多檢測方法[16]。但是如果糞便樣品松散可能會稀釋和降低彈性蛋白酶水平并產(chǎn)生假陽性結(jié)果，所以糞便樣本最好是成形便[16]。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定FE-1對中度PEI敏感性較高，重度PEI敏感性最高，且與直接試驗相比具有較高的特異性[17]。普遍認(rèn)為FE-1≤200 μg/g糞便即可認(rèn)為存在PEI，100～200 μg/g糞便的水平通常表示輕度至中度的損害，而＜100 μg/g糞便的水平反映了嚴(yán)重的PEI[10]。值得注意的是，在PEI不典型的病人，如合并HIV感染，晚期腎病和腸易激綜合征，可使FE-1降低[18]。FE-1水平和脂肪吸收系數(shù)之間的相關(guān)性較差，使得FE-1應(yīng)用于臨床研究的價值較低[19]。此外，由于FE-1不受胰酶治療的影響，因此測試前不需要停止胰酶的使用。不幸的是，這也意味著與直接測量脂肪吸收不同，F(xiàn)E-1檢測對于監(jiān)測對胰酶替代療法的反應(yīng)是無效的[5]。

其他用于PEI診斷的測試包括13C-混合三酰甘油呼吸試驗（13C-labeled mixed triglyceride breath test，13C-MTGBT）、N-苯甲酰-L-酪氨酸-對氨基苯甲酸（N-benzoyl-L-tyrosyl-para-aminobenzoic acid，BT-PABA）試驗和胰泌素增強MRI檢查等。在13C-MTG-BT中，患者攝入少量13C標(biāo)記的甘油三酯，其被腸內(nèi)的脂肪酶降解為13C標(biāo)記的脂肪酸。被吸收的13C脂肪酸被肝臟代謝，13CO2被呼出，呼出氣中較低的脂肪酶活性與較少的13CO2有關(guān)，該方法檢測脂肪消化不良的靈敏度＞ 90%[20]。這個測試也可以用來評估胰酶替代療法的療效[21]。BT-PABA試驗通過測定尿液中分解物PABA的含量反映患者的胰糜蛋白酶水平，間接的反映胰腺外分泌功能，但其檢測輕度PEI時仍缺乏有效性[22]。胰泌素刺激下的增強MRI檢查是通過給予外源性胰泌素刺激后行磁共振胰膽管成像檢查，觀察十二指腸充盈程度、胰管直徑和胰腺實質(zhì)變化，來評估PEI[23]。此外研究發(fā)現(xiàn)，超聲內(nèi)鏡檢查胰管擴(kuò)張和胰腺鈣化與PEI有明顯相關(guān)性[24]。雖然有研究證實內(nèi)鏡功能檢查和胰泌素增強MRI在診斷PEI中的具有一定作用，但是仍需要進(jìn)一步的循證研究[25]。

4 治療

PEI的治療目標(biāo)是改善消化功能使之恢復(fù)正常，緩解PEI相關(guān)癥狀并防止疾病進(jìn)一步發(fā)展。飲酒、吸煙則是CP和胰腺癌的危險因素，可減低胰腺外分泌功能[26-27]，因此所有CP患者伴或不伴PEI均應(yīng)鼓勵戒煙、戒酒。由于PEI可以導(dǎo)致消瘦和脂溶性維生素缺乏，建議每日膳食攝入足夠的熱量和正常的脂肪含量，通過優(yōu)化胰酶劑量和質(zhì)子泵抑制劑輔助治療，大多數(shù)PEI患者可以耐受正常脂肪飲食[11]。

胰酶替代療法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）是PEI治療的基石。通常認(rèn)為糞便排泄異常，脂肪瀉和/或體重減輕的患者是PERT的適用人群[11]。PERT的目的是通過給與外源性胰酶，補償內(nèi)源性酶分泌缺陷，糾正消化不良和吸收不良，并改善外分泌功能喪失所引起的癥狀，從而有助于實現(xiàn)正常的營養(yǎng)狀態(tài)[28]。為了達(dá)到這個目的，伴隨胃排空一起輸送到十二指腸的外源性胰酶必須能夠改善消化和營養(yǎng)吸收[13]。未保護(hù)的脂肪酶在胃酸性環(huán)境（pH≤4）中不可逆轉(zhuǎn)地失活被認(rèn)為是藥物治療失敗的重要原因，因此，抑制胃酸分泌已被用于防止脂肪酶失活[21]。而且PEI患者胰液中碳酸氫鹽分泌減少，餐后十二指腸pH降低，導(dǎo)致口服給予的外源性胰酶失活。故現(xiàn)代胰酶制劑將胰酶單位封裝在微球體或微型片劑中，且這些制劑的直徑和pH相關(guān)的釋放動力學(xué)各不相同，為了達(dá)到最佳治療效果，制劑應(yīng)與膳食一起服用[29]。目前對PERT的最佳劑量尚無統(tǒng)一定論。西班牙胰腺俱樂部[30]推薦每餐初始劑量40000～50000 IU脂肪酶，隨癥狀變化逐漸增加劑量；同時建議適當(dāng)加餐并服用25000 IU脂肪酶，不推薦限制脂肪食物的攝入。澳大利亞則推薦每餐服用25000～40000 IU脂肪酶[31]。在隨機對照試驗中[32]，PERT改善了PEI患者的脂肪吸收系數(shù)，臨床癥狀和生活質(zhì)量。PERT現(xiàn)在越來越多地被認(rèn)為是消化不良的一種治療方法，而不是一種抑制CP患者腹瀉的方法[33]。因為高達(dá)70%的CP患者接受PERT后仍存在脂肪瀉等癥狀[34]。Trang等[29]認(rèn)為目前PERT效果不佳的原因包括：胰酶劑量不足；胰酶微球制劑在胃中過早打開，被胃酸滅活；在胃排空過程中胰酶和營養(yǎng)物質(zhì)分離，使酶微球制劑殘留胃中；十二指腸和小腸pH值低，不能為脂肪酶提供最佳的條件；腸溶包衣在小腸中溶解延遲等。

中醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)[35]，多數(shù)PEI患者辯證屬脾虛證，具有腹痛、腹瀉、腹脹、食欲減退、消瘦等癥狀。中醫(yī)對CP的認(rèn)識最早見于《內(nèi)經(jīng)》，其記載了類似CP的癥狀?！端貑枴ふ撆K》中有“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，饗瀉食不化?！敝赋隽似⑻?，水谷不化，可導(dǎo)致泄瀉等胃腸道癥狀，這與CP后期PEI引起的脂肪瀉癥狀相符。根據(jù)中醫(yī)“整體觀念”、“辨證論治”的原則，虛證治本為主，則應(yīng)健脾益氣。眾多醫(yī)家采用升陽益胃湯、參苓白術(shù)散、柴胡疏肝散等方劑治療CP，取得了良好的臨床效果[36]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[37]，《傷寒論》經(jīng)典方小柴胡湯可以提高CP大鼠模型的PABA代謝，具有改善胰腺外分泌功能的作用。

5 其他影響PERT治療效果的因素

目前所有的胰腺分泌試驗都有一個缺點，就是忽略了消化道內(nèi)其他可能改變胰酶作用的因素，影響PEI的診斷。如果增加PERT劑量和PPI輔助治療后仍無效，應(yīng)該修改PEI的診斷，并考慮可能共存和/或其他消化不良的原因，如小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）[14]。SIBO是細(xì)菌負(fù)荷增加的一種狀態(tài)，導(dǎo)致過度的發(fā)酵和炎癥，出現(xiàn)不良的臨床癥狀，包括吸收不良，腹部不適，腹瀉，便秘和腹脹。Capurso等[38]分析發(fā)現(xiàn)SIBO可以使高達(dá)92%的CP復(fù)雜化，其癥狀可與PEI相混淆，有手術(shù)史和大量吸煙者發(fā)生率更高，而SIBO可能還與大腸微生物失衡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[39]，CP患者腸道中雙歧桿菌和乳酸菌的水平較低，大腸埃希菌，糞腸球菌和屎腸球菌的水平較高。雙歧桿菌和乳酸桿菌屬于乳酸菌組，被認(rèn)為是增益健康。CP患者雙歧桿菌水平的降低與PERT治療失敗之間的關(guān)系仍不明確。最近的研究表明[40]PERT可以改變CP動物模型的腸道內(nèi)菌群分布，誘導(dǎo)有益菌增殖，從而幫助改善消化吸收功能。但CP與腸道微生態(tài)的關(guān)系尚復(fù)雜仍需繼續(xù)研究，或許可以為改善臨床癥狀的提供一種新的途徑。

CP患者的生活方式同樣也可能影響PERT的效果。酒精性CP患者的生活方式通常以過度飲酒和吸煙為特征，許多患者在疾病進(jìn)展期通常會繼續(xù)飲酒，由于進(jìn)食引起的疼痛限制了他們的食物攝入量，并且在一些情況下，食物攝取或多或少地被酒精、煙草代替[41]，這些因素可能進(jìn)一步導(dǎo)致食物攝入不足和營養(yǎng)不良。由于疼痛，患者會服用阿片類藥物，而阿片類藥物對胃腸蠕動具有抑制作用，因此可能影響藥物吸收，并使?fàn)I養(yǎng)狀況進(jìn)一步惡化。

6 展望

CP患者的營養(yǎng)問題已經(jīng)引起研究者越來越多的關(guān)注。使PEI患者的脂肪吸收恢復(fù)正常仍然是一個尚未完全解決的目標(biāo)。進(jìn)行性胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能減退，營養(yǎng)素缺乏，吸收不良等問題對患者的營養(yǎng)狀況提出了越來越大的挑戰(zhàn)。CP存在復(fù)雜的病理生理學(xué)改變，胰酶分泌障礙、胃腸道內(nèi)pH變化、胃腸道運動障礙和菌群失調(diào)等因素共同導(dǎo)致吸收不良，也影響外源性胰酶的吸收。盡管許多患者使用PERT獲得令人滿意的臨床結(jié)果，但是使脂肪吸收正?；慕?jīng)驗很少。增加脂肪酶的服用量很少能夠完全消除脂肪瀉，同時會增加治療成本；PPI輔助治療及腸溶酶微粒制劑的研制能有效提高PERT的療效，但是患者消化功能障礙、吸收不良仍然存在。這使我們不得不考慮CP合并PEI的綜合治療及個體化治療。中醫(yī)辯證施治在臨床治療中得到廣泛認(rèn)可，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)作用與疾病關(guān)系復(fù)雜，兩者正被越來越多的學(xué)者關(guān)注，均需要進(jìn)一步深入研究。