癲癇與抗菌素之間相關(guān)性的研究進(jìn)展

李東旭， 邱曉維綜述， 徐祖才審校

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性病之一，全球約有7000萬癲癇患者，其中90%以上的患者分布在中、低等收入國家[1]。我國癲癇患者近千萬，癲癇患病率逐年升高，每年新發(fā)病例40～60萬[2]。癲癇不僅降低患者生活質(zhì)量，且影響心理健康，使其易受社會(huì)歧視、誤解。更為甚者，癲癇發(fā)作會(huì)導(dǎo)致患者死亡率升高。在妊娠期，癲癇患者及胎兒的不良事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，孕婦分娩時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加11倍[3]。此外，兒童和老年患者作為兩特殊群體，是癲癇發(fā)病的兩個(gè)高峰時(shí)期，容易并發(fā)感染性疾病?；颊甙d癇反復(fù)發(fā)作之際，氣道分泌物增加，易引起吸入性肺炎或肺部感染。并且，感染又會(huì)加重癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)持續(xù)狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。故癲癇患者合并感染性疾病時(shí)，需要使用抗菌藥?？咕幨怯晌⑸?包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬)或高等動(dòng)植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)[4]。自1943年青霉素應(yīng)用于臨床以來，抗菌藥的種類已達(dá)數(shù)千種，在臨床上常用的亦有幾百種，而抗菌素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具不同的毒副作用，包括影響體內(nèi)抗癲癇藥物的血清水平和活性[5]。而對(duì)于癲癇患者，一些抗菌藥物的使用與癲癇發(fā)作有關(guān)，所以癲癇患者合并感染性疾病時(shí)，需慎重選擇抗菌藥種類。現(xiàn)將抗菌藥素與癲癇的相關(guān)性作一綜述，以期為癲癇患者抗菌藥物的選擇提供參考依據(jù)。

1 β-內(nèi)酰胺類抗菌素與癲癇

β-內(nèi)酰胺類抗菌素是一種廣譜抗菌素，其中包括頭孢菌素、青霉素及其衍生物、單酰胺環(huán)類和青霉烯類酶抑制劑等，該類抗菌素可以引起廣泛的神經(jīng)毒性[6]，包括癲癇發(fā)作。因此，癲癇患者應(yīng)慎用。由于其β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，對(duì)皮質(zhì)錐體細(xì)胞的GABA傳遞具有抑制作用，其致癇性也是半合成β-內(nèi)酰胺類抗菌素(包括氨基青霉素)的特征[7]。

1.1 頭孢菌素 頭孢吡肟主要適用于敏感菌所致的下呼吸道、皮膚和骨組織、泌尿系、婦科和腹腔感染以及菌血癥等。常見的不良反應(yīng)包括出現(xiàn)局部刺激、二重感染、消化道反應(yīng)、藥熱、頭痛、惡心、嘔吐等。對(duì)頭孢吡肟、青霉素或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素有即刻高敏反應(yīng)的患者禁忌使用。據(jù)報(bào)道，一銅綠假單胞菌引起的呼吸道感染患者，連續(xù)靜脈使用頭孢吡肟32 d后，出現(xiàn)精神異常、意識(shí)障礙及全身性肌陣攣。視頻腦電圖的結(jié)果與癥狀性肌陣攣狀態(tài)癲癇(MSE)的診斷相符，所以其可能是導(dǎo)致缺氧性昏迷患者M(jìn)SE的原因[8]。Tanaka A等對(duì)接受頭孢吡肟治療的183例患者和美羅培南治療的745例患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)頭孢吡肟治療組驚厥樣癲癇發(fā)作率明顯高于美羅培南治療組。在頭孢吡肟所引起癲癇發(fā)作患者中，均有腦部疾病，因此，腦部疾病可能會(huì)增加頭孢吡肟相關(guān)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Sutter R指出：青霉素、第四代頭孢菌素會(huì)使癥狀性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，在給予特定的患者這種抗菌素治療期間，提倡密切監(jiān)測(cè)血清中抗菌藥物的濃度[10]。而在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，Hussein AM卻得出了其他結(jié)論，他使用SD大鼠進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)來觀察頭孢曲松對(duì)戊四氮(PTZ)誘導(dǎo)點(diǎn)火模型中的氧化應(yīng)激和間隙連接蛋白(Cx-43)表達(dá)的影響。通過比較PTZ點(diǎn)燃組和頭孢曲松治療組以及正常組，可以得出頭孢曲松可以顯著改善PTZ引起的驚厥，并引起海馬區(qū)氧化應(yīng)激標(biāo)志物和Cx-43表達(dá)的顯著降低，這些發(fā)現(xiàn)為頭孢曲松的抗驚厥作用提供了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)[11]。

1.2 碳青霉烯類抗菌素 碳青霉烯類抗菌素包括亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及厄他培南等。該類抗菌素的抗菌廣譜及活性強(qiáng)，對(duì)呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染及敗血癥等療效均好。然而，對(duì)于癲癇患者，特別是伴有腎功能不全者，應(yīng)避免此類抗菌素的選擇，因?yàn)樗梢鸢d癇發(fā)作[12]。究其神經(jīng)毒性原因，主要是由其阻止GABA與受體結(jié)合，從而影響其神經(jīng)抑制作用，引起神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性失衡，導(dǎo)致癲癇發(fā)作易感性增加[13～15]。臨床上常用的亞胺培南對(duì)革蘭氏陽性、陰性的需氧和厭氧菌具有抗菌作用，主要用于革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌所致的呼吸道感染、膽道感染、泌尿系統(tǒng)和腹腔感染。西班牙Miranda Herrero等對(duì)2003年1月-2011年12月期間，同時(shí)接受VPA和碳青霉烯類藥物治療的28名兒童進(jìn)行回顧性分析。其中，54.5%的患兒長期VPA治療，且在入院前癲癇控制良好，在給碳青霉烯類藥物后出現(xiàn)癲癇發(fā)作；此外，在給予碳青霉烯類藥物前，40%患兒的基礎(chǔ)VPA水平低于治療范圍，在引入碳青霉烯后，有88%的患兒基礎(chǔ)VPA水平低于治療范圍[16]。盡管VPA和碳青霉烯抗菌素之間藥物相互作用機(jī)制尚未完全了解，但有研究認(rèn)為碳青霉烯類抗菌素在肝臟直接或間接地促進(jìn)丙戊酸葡糖醛酸結(jié)合物的生成，引起VPA血清濃度降低；此外，在腸道該類抗生素可影響促進(jìn)VPA吸收的腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，或直接分解由腸細(xì)菌提供的β供葡糖苷酸酶，從而影響VPA的腸內(nèi)吸收[17]。綜上所述，碳青霉烯類抗菌素會(huì)引起血漿VPA水平降低，增加患者的癲癇發(fā)作。因此在臨床上應(yīng)盡可能避免同時(shí)使用這兩種藥物，如需共同使用這兩種藥物，應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿VPA水平。

2 喹諾酮類抗菌素與癲癇

喹諾酮類抗菌素是一種新型合成的抗菌素，具有廣譜、高效和低毒的特點(diǎn)，因而在臨床上廣泛應(yīng)用，其毒副作用包括血糖變化、QT間期延長及癲癇發(fā)作等[18]。喹諾酮類抗菌素具有強(qiáng)效的驚厥活性，當(dāng)與其它抗炎藥物同時(shí)使用時(shí)，其驚厥活性能夠得到增強(qiáng)[19]。患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，特別是癲癇患者，應(yīng)禁用該類抗菌素[20]。環(huán)丙沙星主要適用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、消化道、膽道等部位的感染，尤其對(duì)需氧G桿菌抗菌活性高。有臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇患者應(yīng)用環(huán)丙沙星滴眼液治療鼻淚管阻塞，15 d后，出現(xiàn)與血清苯妥英水平降低相關(guān)的癲癇發(fā)作，當(dāng)患者停用環(huán)丙沙星滴眼液后，苯妥英鈉水平逐漸恢復(fù)，且無癲癇發(fā)作[21]。喹諾酮類抗菌素不僅對(duì)已知或懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者有影響，對(duì)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病患者，也應(yīng)謹(jǐn)慎使用并嚴(yán)密觀察[22]。Agbaht K報(bào)道，一青年患者因服用環(huán)丙沙星治療鼻竇炎，引起臨床癲癇發(fā)作及腦電圖出現(xiàn)癲癇波，而在使用環(huán)丙沙星之前，無癲癇發(fā)作史，且未接受任何其他藥物治療，據(jù)推測(cè)，環(huán)丙沙星可能會(huì)增加癲癇發(fā)作易感性[23]。左氧氟沙星為臨床常見用藥，主要用于上述革蘭陰性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃體、泌尿道、中耳、鼻竇、淚囊、腸道等部位的急、慢性感染。但是喹諾酮類藥物對(duì)過敏者、妊娠、哺乳期婦女，18歲以下患者及癲癇患者是禁用的。另有臨床數(shù)據(jù)調(diào)研顯示， 對(duì)16117名患者進(jìn)行了左氧氟沙星不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，癲癇發(fā)作發(fā)生率為1.3%。發(fā)現(xiàn)腎病患者，75歲以上的患者和具有驚厥性疾病史的患者在左氧氟沙星治療期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作比例更高[24]。癲癇發(fā)作可能會(huì)由喹諾酮類藥物單獨(dú)引起，在使用這些抗菌素治療具有藥物性癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的患者時(shí)，特別是老年患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用[25]。

3 其他種類抗菌素與癲癇

依維莫司是新型的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。依維莫司是雷帕霉素的衍生物，臨床上主要用來預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。其作用機(jī)制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護(hù)作用。常與環(huán)孢素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用以降低毒性。Wiemer-Kruel A報(bào)道，一位13歲結(jié)節(jié)性硬化癥合并部分癲癇發(fā)作患者，長期接受依維莫司(2.5 mg/d)的治療，使用卡馬西平維持2.5 y，期間無癲癇發(fā)作。在增加依維莫司劑量(5 mg/d)12 d后出現(xiàn)了難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。 在未發(fā)現(xiàn)任何其他可能原因的情況下，其癲癇持續(xù)狀態(tài)是被視為由大劑量依維莫司引起[26]。此外，抗結(jié)核類藥物利福平，癲癇患者也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。使用利福平和氟西西林后，一位已知癲癇的患者盡管服用了卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮來維持治療，但仍出現(xiàn)抽搐；利福平會(huì)誘導(dǎo)幾種細(xì)胞色素P450酶的產(chǎn)生，而抗癲癇藥物的清除可能受此影響，因此抽搐可能是由利福平引起的[27]。甲硝唑，主要用于治療或預(yù)防厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，如腹腔、消化道、下呼吸道及軟組織、骨和關(guān)節(jié)等部位的厭氧菌感染，對(duì)敗血癥、腦膜感染也有效。Herreman G報(bào)道的一位腎膿腫患者因使用甲硝唑?qū)е氯嫘泽@厥發(fā)作伴四肢感覺異常，在停用甲硝唑后，不再出現(xiàn)驚厥性癲癇發(fā)作，且感覺異常在3 m內(nèi)逐漸減少[28]。

4 總結(jié)及展望

碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類與喹諾酮類抗菌藥的使用在臨床上很常見，對(duì)于癲癇患者這個(gè)特殊群體，在選擇抗生素時(shí)，應(yīng)足夠重視其與癲癇的之間的相關(guān)性，盡可能避免誘發(fā)癲癇發(fā)作的藥物，雖然，頭孢曲松類藥物對(duì)癲癇患者獲益的臨床數(shù)據(jù)不多，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，可以給臨床醫(yī)師選用該藥一定理由，總之，癲癇患者抗菌藥的選擇是個(gè)復(fù)雜而棘手的問題，需要更多的臨床大樣本觀察，提供更多實(shí)用性數(shù)據(jù)，指導(dǎo)臨床用藥。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Ngugi AK,Bottomley C,Fegan G,et al.Premature mortality in active convulsive epilepsy in rural Kenya:causes and associated factors[J].Neurology,2014,82(7):582-589.

[2]Quintas R,Raggi A,Giovannetti AM,et al.Psychosocial difficulties in people with epilepsy:a systematic review of literature from 2005 until 2010[J].Epilepsy Behav,2012,25:60-67.

[3]Nashef L,Tomson T.Epilepsy:Intriguing new data on epilepsy and risks at delivery[J].Nat Rev Neurol,2015,11(10):550-552.

[4]陳新謙,金有豫,等.新編藥物學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.44.

[5]Esposito S,Canevini MP.Complications associated with antibiotic administration:neurological adverse events and interference with antiepileptic drugs[J].Int J Antimicrob Agents,2017,13,pii:S0924-8579(17)30116-4.

[6]Horiuchi M,Kimura M.Absence of convulsive liability of dor6penem,a new carbapenem antibiotic,in comparison with beta-lactam antibiotics[J].Toxicology,2006,222(1/2):114-124.

[7]Raposo J,Teotonio R.Amoxicillin,a potential epileptogenic drug[J].Epileptic Disord,2016,18(4):454-457.

[8]Fernandez-Torre JL,Hernandez-Hernandez MA.Usefulness of bilateral bispectral index (BIS) monitoring in a comatose patient with myoclonic status epilepticus secondary to cefepime[J].Epileptic Disord,2013,15(4):444-450.

[9]Tanaka A,Takechi K.Comparison of the prevalence of convulsions associated with the use of cefepime and meropenem[J].Int J Clin Pharm,2013,35(5):683-687.

[10]Sutter R,Raegg S.Seizures as adverse events of antibiotic drugs:A systematic review[J].Neurology,2015,85(15):1332-1341.

[11]Hussein AM,Ghalwash M,Magdy K,et al.Beta lactams antibiotic ceftriaxone modulates seizures,oxidative stress and connexin 43 expression in hippocampus of pentylenetetrazole kindled rats[J].J Epilepsy Res,2016,6(1):8-15.

[12]Cannon JP,Lee TA,Clark NM,et al.The risk of seizures among the carbapenems:a meta-analysis[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(8):2043-2055.

[13]Redman R,File TM.Safety of intravenous infusion of doripenem[J].Clin Infect Dis,2009,49(Suppl 1):28-35.

[14]Matthews SJ,Lancaster JW.Doripenem monohydrate,abroadspectrum carbapenem antibiotic[J].Clin Ther,2009,31(1):4263.

[15]Lister PD.Carbapenems in the USA:focus on doripenem [J].Expert Rev Anti Infect Ther,2007,5(5):793-809.

[16]Miranda Herrero MC,Alcaraz Romero AJ.Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem:what about levels in pediatrics[J].Eur J Paediatr Neurol,2015,19(2):155-161.

[17]Mori H,Takahashi K,Mizutani T.Interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics[J].Drug Metab Rev,2007,39(4):647-657.

[18]Mehlhorn AJ,Brown DA.Safety concerns with fluoroquinolones[J].Ann Pharmacother,2007,41(11):1859-1866.

[19]Hori S,Kizu J,Kawamura M.Effects of anti-inflammatory drugs on convulsant activity of quinolones:a comparative study of drug interaction between quinolones and anti-inflammatory drugs[J].J Infect Chemother,2003,9(4):314-320.

[20]Stahlmann R,Lode HM.Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones[J].Expert Opin Drug Saf,2013,12(4):497-505.

[21]Malladi SS,Liew EK.Ciprofloxacin eye drops-induced subtherapeutic serum phenytoin levels resulting in breakthrough seizures[J].Singapore Med J,2014,55(7):e114-115.

[22]Stahlmann R,Lode H.Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly:an update[J].Drugs Aging,2010,27(3):193-209.

[23]Agbaht K,Bitik B,Piskinpasa S.Ciprofloxacin-associated seizures in a patient with underlying thyrotoxicosis:case report and literature review[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2009,47(5):303-310.

[24]Yamaguchi H,Kawai H.Post-marketing surveillance of the safety of levofloxacin in Japan[J].Chemotherapy,2007,53(2):85-103.

[25]Koussa S,Hage Chahine S.Status epilepticus and gatifloxacin[J].Rev Neurol(Paris),2007,163(1):99-101.

[26]Wiemer-Kruel A,Woerle H.Everolimus for the treatment of subependymal giant cell astrocytoma probably causing seizure aggravation in a child with tuberous sclerosis complex:a case report[J].Neuropediatrics,2014,45(2):129-131.

[27]Hanrath MA,Swart EL.Convulsions due to an interaction between anti-epileptic drugs and rifampicin[J].Ned Tijdschr Geneeskd,2014,158:A7707.

[28]Herreman G,Krainik F.Convulsive seizures and polyneuritis in a patient with lupus treated with metronidazole[J].Ann Med Interne (Paris),1981,132(6):398-403.