DBU骨架含N雜環(huán)的合成及產(chǎn)物的核磁共振分析

，

(1.浙江工業(yè)大學 分析測試中心，浙江 杭州 310014；2.浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014)

1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)是上世紀60年代開發(fā)出來的一類強堿性有機試劑.自開發(fā)以來已成為一種非常有用的結構比較穩(wěn)定的有機強堿試劑，在消除、環(huán)合[1]、縮合[2]和異構[3]等反應中有著廣泛的應用.它們在有機溶劑中具有較好的溶解性能，特別適用于原料官能團反應活性較高或生成物不穩(wěn)定的反應.其參與的反應具有條件溫和、副反應較少、產(chǎn)率較高和產(chǎn)物選擇性專一等特點[4-5].由于DBU結構的穩(wěn)定性，文獻報道其主要是作為有機位阻強堿試劑或催化劑促進反應的進行[6-8]，在有機反應中更多地充當Reagent的角色，而關于DBU作為Reactant參與反應的報道較少.2006年，Gryko等[9]意外發(fā)現(xiàn)了DBU與活潑1,2-二氯化合物的成環(huán)縮合反應，最終獲得產(chǎn)率為35%的2-氨基吡咯衍生物.2014年，Poronik等[10]發(fā)現(xiàn)了DBU與烷基香豆素-3-羧基化合物的縮合成環(huán)反應.反應過程中形成了新的C—N和C—C鍵的中間體，隨后該中間體被香豆素-3-羧酸酯氧化.該反應對環(huán)狀脒的結構有較高要求.2015年，Chen等[11]以DBU為氮源，金屬Pd催化，合成了一系列由己內(nèi)酰胺、丁內(nèi)酰胺衍生而來的鄰苯二甲酰亞胺和酰胺化合物.親核試劑DBU先參與羰基化反應，再發(fā)生水解開環(huán).

在研究DBU促進的N-苯基-N-芐基苯丙炔酰胺的分子內(nèi)環(huán)合反應中，意外發(fā)現(xiàn)DBU能與苯丙炔酰胺發(fā)生反應.經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振分析，確證反應產(chǎn)物為一種DBU為骨架的多環(huán)并環(huán)雜環(huán)化合物.本文以該反應為研究對象，并針對性地提出可能的反應機理.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE III 500 MHz型核磁共振譜儀,Bruker；Agilent 1200-6210型TOF LC/MS, Agilent；R-210型旋轉蒸發(fā)儀，BUCHI；ZF-I型紫外分析燈，上海寶山顧村電光儀器廠；SM-3型磁力攪拌器，上海智成電器有限公司；SHZ-DIII型循環(huán)水式多用真空泵，河南予華儀器有限公司；EL204型電子天平，梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司.

N-苯基-N-芐基苯丙炔酰胺，≥98%，自制品；N-甲基-N-甲氧基苯丙炔酰胺，≥98%，自制品；苯丙炔酸乙酯，≥98%，自制品；乙腈(除水處理)；無水硫酸鈉(AR，上海凌峰化學試劑有限公司)；鹽酸(AR，杭州雙林化工試劑廠)；二氯甲烷(AR，上海凌峰化學試劑有限公司)；乙酸乙酯(CP，杭州方平化工有限公司)；氮氣(99.999%，今工氣體有限公司).

1.2 實驗過程及方法

以N-苯基-N-芐基苯丙炔酰胺為例與DBU反應:氮氣下，向25 mL干燥的兩口燒瓶依次加入0.093 3 g(0.3 mmol)N-苯基-N-芐基苯丙炔酰胺,0.091 4 g(0.6 mol)DBU，5 mL乙腈溶劑，磁力攪拌，油浴加熱至80 ℃，薄板層析(TLC)跟蹤監(jiān)測，展開劑為乙酸乙酯.反應結束，冷卻，減壓蒸餾除去乙腈溶劑，加10 mL的當量鹽酸，二氯甲烷(3×10 mL)萃取，水洗3次，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，濃縮，產(chǎn)物用硅膠柱層析，洗脫劑乙酸乙酯，產(chǎn)率24.1%.

2 結果與討論

2.1 雜環(huán)產(chǎn)物合成

N-苯基-N-芐基苯丙炔酰胺與DBU的反應式為

(1)

選擇N-苯基-N-芐基苯丙炔酰胺和DBU建立模型反應，考察溶劑、溫度和DBU用量對反應的影響.最后得到目標產(chǎn)物I.

解析質(zhì)譜圖，核磁譜圖(1H-NMR，13C-NMR，H-H COSY，HSQC，HMBC)確定了產(chǎn)物的結構.值得一提的是在確定含羰基環(huán)的結構上，可以從式(1)中產(chǎn)物I的HMBC譜圖分析，羰基碳(C-2)與H-1沒有HMBC遠程相關信號，與H-3有3JC—H的HMBC相關信號，由此確定羰基碳是與氮相連的.

在后續(xù)的底物拓展中，只有苯基和對甲苯基的苯丙炔酰胺可獲得預期產(chǎn)物，且產(chǎn)率較低.這可能與該類酰胺的空間位阻較大，N-苯基-N-芐基的離去性較差有關.查閱文獻發(fā)現(xiàn)weinreb酰胺[12]是一種具有更好反應活性的酰胺類化合物，故進一步以該化合物為底物考察其反應性.N-甲氧基-N-甲基苯丙炔酰胺與DBU的反應式為

與預期相同，這類weinreb酰胺可與DBU發(fā)生反應，并獲得了產(chǎn)物I，考察了溶劑、溫度和DBU用量對反應的影響.最后確定了相對最優(yōu)條件為在氮氣下，3當量DBU，80 ℃油浴，反應6 h.

2.2 底物拓展

如表1所示，與N-苯基-N-芐基苯丙炔酰胺和DBU反應相比，weinreb酰胺類化合物與DBU的反應活性較好，Ar為對氯苯基和間氯苯基的酰胺能與DBU反應，得到相應的雜環(huán)化合物；而Ar為鄰氯苯基時，不能得到閉環(huán)產(chǎn)物，可能是由該底物的位阻較大造成的.在反應中，分離獲得閉環(huán)產(chǎn)物的同時，發(fā)現(xiàn)存在一些DBU開環(huán)的化合物，可能是造成產(chǎn)率不高的原因.weinreb酰胺與DBU的反應式為

表1 成環(huán)反應底物拓展Table 1 The substrate expansion of cyclization

序號Ar產(chǎn)物分離產(chǎn)率/%134.3231.83trace454.7532.9

2.3 苯丙炔酸乙酯與DBU反應

進一步考察了苯丙炔酸乙酯與DBU的反應.按照預想反應可能與酰胺類似，可得到環(huán)合產(chǎn)物.實驗發(fā)現(xiàn)，除了得到預想的產(chǎn)物II外，我們還得到了另一種與產(chǎn)物II分子量相同且核磁共振譜圖非常相似的產(chǎn)物III.苯丙炔酸乙酯與DBU的反應式為

(2)

我們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物II(分離產(chǎn)率32.7%)與產(chǎn)物III(分離產(chǎn)率19.2%)除化學位移有所差別，一維譜圖上氫譜的質(zhì)子峰數(shù)目、積分值和裂分情況，碳譜的信號個數(shù)、強度及DEPT 135的信號都基本相同，僅依靠一維核磁無法區(qū)分這兩類化合物.通過分析式(2)中的III化合物的HMBC譜圖，發(fā)現(xiàn)其羰基碳(C-2)和H-1有3JC-H的HMBC遠程信號，表明其羰基碳的位置是與I化合物不同的，同時進一步證明化合物I結構的準確性.

2.4 反應機理討論

對產(chǎn)物Ⅱ,產(chǎn)物Ⅲ的形成，我們提出了其可能的機理[13-15].產(chǎn)物Ⅲ的形成為機理圖中的路線a所示，DBU共振式氮負部分首先進攻苯丙炔酸乙酯三鍵，生成季銨鹽中間體，然后碳負離子奪取七元環(huán)上的氫，形成中間體a1；碳負離子進攻羰基，得到中間體a2；乙氧基負離子奪取Hy形成乙醇小分子離去，經(jīng)異構最終得到產(chǎn)物Ⅲ.這種轉變過程中，DBU先后表現(xiàn)出氮負及碳負親核性.

圖1 產(chǎn)物Ⅱ和Ⅲ的HMBC圖Fig.1 HMBC spectrums of product Ⅱ and Ⅲ

產(chǎn)物Ⅱ的形成如機理圖中的路線b所示，DBU共振式碳負部分先進攻苯丙炔酸乙酯三鍵，形成季銨鹽中間體；然后烯碳負離子奪取氮上氫，生成含氮負離子的中間體b1；氮負離子進攻分子內(nèi)羰基碳，得到b2中間體；羰基碳上的乙氧基片段以氧負離子的形式奪取Hx，形成乙醇小分子，最終異構形成產(chǎn)物Ⅱ.在這個過程中，DBU首先表現(xiàn)出來碳負親核性，然后又表現(xiàn)出氮負親核性.苯丙炔酸乙酯與DBU的反應機理為

2.5 產(chǎn)物鑒定

產(chǎn)物2-1(產(chǎn)物I和II),淡黃色液體，1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ1.66～1.71(m,2H),1.87～1.92 (m,2H),2.04～2.09(m,2H),2.38～2.40(t,J=5.80 Hz,2H),3.28～3.31(t,J=6.70 Hz,2H),3.41～3.51(t,J=5.73 Hz,2H),4.11～4.13(t,J=5.50 Hz,2H),5.95(s,1H),7.27～7.29(d,J=7.26 Hz,2H),7.34～7.39(m,3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ23.5,25.0,25.3,27.7,31.1,48.6,52.5,102.0,106.9,127.7,128.1,128.3,140.6,150.0,155.9,160.8; HRMS-ESI[M+H]+Calcd for C18H21N2O 281.164 8, found 281.163 5.

產(chǎn)物2-2,淡黃色液體，1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.66～1.71(m,2H),1.86～1.91(m,2H),2.03～2.08(m,2H),2.38(s,3H),2.40～2.42(t,J=6.05 Hz,2H),3.27～3.30(t,J=6.75 Hz,2H),3.49～3.51(t,J=6.01 Hz,2H),4.10～4.12(t,J=5.61 Hz, 2H),5.95(s,1H),7.18(s,4H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ21.1,23.5,25.0,25.3,27.8,39.1,48.5,52.4,102.3,106.6,128.2,128.8,137.6,150.0,156.0,160.8; HRMS-ESI[M+H]+Calcd for C19H23N2O 295.180 5, found 295.184 4.

產(chǎn)物2-4，淡黃色液體，1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ1.62～1.65(m,2H),1.81～1.86(m,2H),1.92～2.02(m,2H),2.30～2.32(t,J=5.85 Hz,2H),3.23～3.25(t,J=6.79 Hz,2H),3.43～3.45(t,J=5.91 Hz,2H),4.04～4.06(t,J=5.44 Hz,2H),5.84(s,1H),7.16～7.17(d,J=8.42 Hz,2H),7.29～7.30(d,J=8.38 Hz,2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ23.2,24.8,25.0,27.5,39.0,48.4,52.2,101.5,106.2，128.2,129.5,133.6,138.8,150.0,154.4,160.5; ESI-HRMS[M+H]+Calcd for C18H19ClN2O 315.126 4, found 315.125 1.

產(chǎn)物2-5，棕黃色液體,1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ1.63～1.68(m,2H),1.84～1.89(m,2H),2.00～2.05(m,2H),2.33～2.35(t,J=5.91 Hz 2H),3.25～3.28(t,J=6.91 Hz,2H),3.46～3.48(t,J=6.81 Hz,2H),4.06～4.08(t,J=5.55 Hz,2H),5.86(s,1H),7.11～7.14(m,1H),7.23(s,1H),7.28～7.39(m,2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ23.2,24.8,25.0,27.5,39.1,48.4,52.2,101.5,106.3,126.4,127.7,128.2,129.4,133.8,142.2,150.1,154.3,160.5; ESI-HRMS[M+H]+Calcd for C18H19ClN2O 315.126 4, found 315.124 5.

產(chǎn)物III，黃色液體，1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ1.81～1.86(m,2H),1.89～1.94(m,2H),2.00～2.05(m,2H),2.28～2.85(t,J=5.53 Hz,2H),3.28～3.30(t,J=7.03 Hz,2H),3.51～3.53(t,J=5.86 Hz,2H),3.61～3.63(t,J=5.19 Hz,2H),6.09(s,1H),7.29～7.30(t,J=3.29 Hz,2H),7.43～7.44(m,3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ22.7,23.8,24.6,25.0,45.6,47.2,51.6,113.6,114.2,128.6,128.7,129.1,135.0,146.9,152.0,177.7; ESI-HRMS[M+H]+Calcd for C18H21N2O 281.1648, found 281.164 2.

3 結 論

以苯丙炔酰胺類化合物和苯丙炔酸乙酯為底物，與DBU在80 ℃乙腈中反應，獲得兩種DBU骨架結構的含氮雜環(huán)并環(huán)化合物.比較分析了兩種化合物的HMBC譜，確定了含羰基碳環(huán)的位置，并討論了該反應的可能反應機理.DBU與苯丙炔酰胺類化合物反應時，DBU共振式碳負部分先進攻苯丙炔酰胺的三鍵，然后DBU環(huán)上氮負離子進攻羰基，在整個反應過程中DBU首先表現(xiàn)出碳負親核性，接著表現(xiàn)出氮負親核性；而DBU與苯丙炔酸乙酯反應時體現(xiàn)出了另一反應性能，DBU共振式氮負部分先進攻苯丙炔酸乙酯的三鍵，然后DBU環(huán)上碳負離子進攻羰基，所以DBU在反應中先表現(xiàn)出氮負親核性，再表現(xiàn)出碳負親核性.該研究為一步合成含DBU骨架的化合物提供了新的思路，后續(xù)將在提高產(chǎn)率，反應機理方面繼續(xù)深入研究.

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