大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

郭瑜修

【關(guān)鍵詞】大環(huán)內(nèi)酯類；免疫調(diào)節(jié)；抗炎作用

中圖分類號：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.029

大環(huán)內(nèi)酯類藥物可累積在細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)濃度可達(dá)到血漿濃度100倍以上，阿奇霉素比羅紅霉素和克拉霉素在胞內(nèi)的累積程度更明顯[1]，故在非典型性微生物（如支原體、衣原體等）感染臨床治療中有著確切療效。隨著對該類藥物研究的深入，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的抗菌作用機制、臨床療效及其耐藥機制不斷得到闡明，另外也發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)活性及抗炎作用。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)活性比其抗菌活性更受人關(guān)注和得到廣泛的認(rèn)識[2]。對宿主免疫的調(diào)節(jié)是多途徑的，國內(nèi)外都有大量的研究報道?，F(xiàn)就大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用及相關(guān)機制進(jìn)行歸納總結(jié)。

1大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸道疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用

在部分呼吸道疾病中，不管是否存在感染，炎癥反應(yīng)是主要的病理生理改變，免疫損傷和功能失調(diào)，在發(fā)病過程中起到一定的作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物具有免疫調(diào)節(jié)活性，在臨床治療過程中除外抗菌作用，同時可增強宿主機體免疫功能；在治療一些慢性炎癥性呼吸道疾病時表現(xiàn)出免疫抑制，而起到抗炎作用[3]。臨床試驗表明，長期小劑量使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如阿奇霉素）對于慢性炎癥性肺部疾病[包括彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）、慢性阻塞性肺炎（COPD）和肺囊性纖維化（CF）等]有確切的療效，可防止炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，患者的肺功能得到改善，病人從治療中受益，該類抗菌藥物的免疫調(diào)節(jié)活性和抗炎作用在治療過程中較其抗菌作用發(fā)揮更大作用，但大部分研究的樣本量較小，隨訪時間較短[4～6]。在體內(nèi)、體外研究中發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物可減少黏液的分泌；具有氣道受限，或咳痰、呼吸困難等癥狀的DPB患者，接受該類抗菌藥物治療有效[7]。在吸煙誘導(dǎo)的COPD大鼠模型體內(nèi)試驗中[8]，阿奇霉素通過抑制炎癥細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）及降低血管內(nèi)皮細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞因子受體2的表達(dá)，減輕肺氣腫。小劑量、長期應(yīng)用克拉霉素（500 mg/日，頓服，療程8周）治療鼻息肉后，部分過敏性或非過敏性患者的息肉變小，鼻部癥狀明顯改善[9]。雖然大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用的研究主要集中于慢性炎癥性呼吸道疾病，但在急性呼吸道疾?。ㄈ缟鐓^(qū)獲得性肺炎）治療中，短期應(yīng)用也表現(xiàn)出免疫增強活性[10]。采用阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎患兒，可顯著改善其血清中炎性因子及體液免疫功能[11]。在呼吸機相關(guān)性多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎小鼠模型中，阿奇霉素治療組的肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP）-2等炎癥因子明顯降低，阿奇霉素能減輕肺部炎癥，降低死亡率[12]；阿奇霉素的抗炎作用，使其在治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎中產(chǎn)生一定療效。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物在呼吸道疾?。ò约膊『图毙约膊。┑闹委熯^程中，其抗菌和免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用均起調(diào)節(jié)作用，對于部分慢性疾病，尤其免疫調(diào)節(jié)功能起到更好的療效。

2對細(xì)胞的調(diào)控

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞（包括組織細(xì)胞和免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞）功能進(jìn)行免疫調(diào)控。①組織細(xì)胞（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞）。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可預(yù)防由磷酸敏感吞噬細(xì)胞引起的氣道上皮組織的氧化損傷；該類抗菌藥物通過減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促使內(nèi)皮細(xì)胞完整，降低細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的跨內(nèi)皮細(xì)胞移動及向炎癥部位過度聚集[13]；作用于氣道上皮細(xì)胞，降低轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-kB的活性，調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá)；減少IL-6、IL-8的產(chǎn)生，降低中性粒細(xì)胞向炎癥部位的趨化作用；降低黏液分泌和黏度；促進(jìn)纖毛擺動；通過改變鏈接蛋白的緊密性促進(jìn)上皮的完整性和跨膜電阻。阿奇霉素能誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞起到抗病毒效應(yīng)，但紅霉素或泰利霉素不能誘導(dǎo)，在鼻病毒感染時，顯著提高氣道上皮細(xì)胞干擾素基因mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白的生產(chǎn)。此外，阿奇霉素明顯降低鼻病毒的復(fù)制和釋放，但不能減少鼻病毒誘導(dǎo)的IL-6和IL-8 mRNA及蛋白的表達(dá)[14]。②中性粒細(xì)胞。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如克拉霉素）能夠在白細(xì)胞內(nèi)聚積達(dá)到高于血漿的濃度，同時抑制中性粒細(xì)胞向炎癥區(qū)域附著和移動，降低中性粒細(xì)胞的氧化爆發(fā)，抑制產(chǎn)生和釋放前炎性細(xì)胞因子，起到免疫抑制作用；同時促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡。③肺泡巨噬細(xì)胞。抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）活性，調(diào)控炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、免疫受體、細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，減少參與炎癥啟動的重要細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抑制肺部巨噬細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-1β[16]，對中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的肺部炎癥有明顯的抗炎作用。④同時，可抑制T淋巴細(xì)胞的增殖[17～18]，體外實驗顯示，阿奇霉素抑制T細(xì)胞增殖率、CD4+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子活化的作用呈劑量依賴性，同樣較高濃度（40 mg/L）的克拉霉素也能抑制CD4+T細(xì)胞的功能；通過分析分子信號通路表明阿奇霉素和克拉霉素均能降低mTOR下游靶點S6核糖體蛋白的磷酸化，從而抑制CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖和功能。⑤外周血輔助T淋巴細(xì)胞17細(xì)胞（Th17細(xì)胞）。主要分泌IL-17，與CD4+、CD25+、Treg細(xì)胞可以相互轉(zhuǎn)化，當(dāng)IL-6、IL-23增高，通過CD4+、CD25+、Treg細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞，使IL-17分泌增多，促使機體的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在或進(jìn)一步加重。體外實驗中，阿奇霉素能抑制Th17細(xì)胞功能，抑制Th17細(xì)胞分泌IL-17的作用亦呈劑量依賴性，隨著阿奇霉素濃度增加，IL-17的分泌越少[19]。在哮喘兒童中發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞功能明顯亢進(jìn)，阿奇霉素能夠抑制IL-17細(xì)胞因子的分泌，同時產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-23減少[20]。

3對細(xì)胞因子的調(diào)控

研究表明大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（包括紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等）對細(xì)胞因子的分泌具有調(diào)控作用。羅紅霉素可減少人氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌IL-6、IL-8以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子[21]。阿奇霉素可抑制肺炎鏈球菌（包括對阿奇霉素敏感和耐藥的菌株）誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF）[22]。暴露于肺炎鏈球菌的小鼠肺炎模型，經(jīng)HMR-3004（酮內(nèi)酯類抗菌藥物）治療后，肺泡灌洗液中的IL-6、IL-1β和一氧化氮的水平明顯降低，同時肺部的中性粒細(xì)胞聚集減少[23]。體外實驗結(jié)果顯示，阿奇霉素可選擇性抑制IL-1的產(chǎn)生，削弱（炎癥通路的調(diào)控器及細(xì)胞內(nèi)脂多糖感應(yīng)器）炎癥性半胱天冬酶（caspase）4的誘導(dǎo)，減弱細(xì)胞內(nèi)脂多糖（LPS）傳感，并不通過NF-kB途徑?？死顾?、羅紅霉素對單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子沒有調(diào)控作用，不能抑制IL-1的產(chǎn)生。LPS誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠模型中，阿奇霉素選擇性地下調(diào)IL-1β[24]。閉塞性細(xì)支氣管炎伴機化性肺炎患者肺泡巨噬細(xì)胞能分泌較多炎癥因子[包括TNF-α，可溶性腫瘤壞死因子受體2（sTNFR2），IL-6，IL-8和 趨化因子配體18 （CCL18）]，阿奇霉素和克拉霉素對這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生有呈劑量依賴性的抑制作用，且克拉霉素的作用較阿奇霉素明顯[25]。阿奇霉素治療有肺氣腫的吸煙者，肺泡灌洗液中的趨化因子配體1、TNF-α、IL-13、IL-12p40等細(xì)胞因子較安慰劑對照組降低，同時微生物的代謝產(chǎn)物增加；這些微生物代謝產(chǎn)物能減弱體外LPS誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子配體1、TNF-α、IL-13、IL-12p40[26]?？死顾刂委煴窍⑷獠』颊咧?，對過敏性和非過敏性患者產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)不一致，在非過敏性患者中IL-8和TNF-α下調(diào)明顯，而在過敏性患者中IL-8和IL-1β下降較明顯[9]。索利霉素（Solithromycin）作為新的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，可抑制外周血單個核細(xì)胞釋放TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP 9）的活性，通過NF-κB途徑起作用，其具有比臨床中應(yīng)用的紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和泰利霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素更強的抗炎作用[27]。endprint

綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)活性和抗炎作用，在體內(nèi)、體外、臨床實驗中都得到了證實，盡管研究結(jié)果不盡一致，目前也沒有充分肯定的依據(jù)表明在治療過程中患者是否真正受益于該類抗菌藥物的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，但為我們在臨床合理選擇藥物提供有益參考。

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（收稿日期：2017-04-12修回日期：2017-05-04）

（編輯：梁明佩）-±s）endprint