永久聚合物與生物可降解聚合物的藥物洗脫支架在臨床應(yīng)用當(dāng)中的優(yōu)勢與不足

張明，趙卓，張基昌

1 DP-DES的優(yōu)勢與不足

1.1 DP-DES與金屬裸支架相比臨床應(yīng)用當(dāng)中的優(yōu)勢第一代的DP-DES與金屬裸支架（BMS）相比，支架內(nèi)血栓形成的概率明顯降低，但是第一代DP-DES中的永久聚合物有時會引起超敏反應(yīng)和慢性炎癥反應(yīng)。此外，還有研究表明，永久聚合物還可導(dǎo)致冠狀動脈修復(fù)的延遲和晚期、極晚期支架內(nèi)血栓的形成。新一代的DP-DES采用更薄的金屬骨架、生物相容性更好的聚合物、以及最佳的藥物劑量和釋放速率，使得新生內(nèi)膜的覆蓋速度加快，進而加快了冠狀動脈的修復(fù)[1]。

1.2 第二代DP-DES臨床應(yīng)用當(dāng)中的優(yōu)勢第二代DP-DES包括：鈷鉻-依維莫司藥物洗脫支架（CoCr-EES）、鉑鉻-依維莫司藥物洗脫支架（PtCr-EES）、Resolute支架（CoCr-R-ZES）、Endeavor支架（CoCr-E-ZES）；第二代DP-DES具有如下優(yōu)勢：新一代的DP-DES采用更薄的金屬骨架，例如：第二代Resolute支架（佐他莫司藥物洗脫支架，支架厚度為89 μm，聚合物厚度為6 μm）與第一代Cypher支架（西羅莫司藥物洗脫支架，支架厚度為140 μm，聚合物厚度為13.7 μm）相比，Resolute支架植入后炎癥反應(yīng)的程度及血液瘀滯的發(fā)生均明顯低于Cypher支架[2]；新一代DP-DES采用生物相容性更好的聚合物，如氟化聚合物的應(yīng)用，可以減少血小板的黏附和激活，并且聚合物中氟化物的比例越高，對血小板黏附和激活的抑制程度越強，也有研究表明這種氟化聚合物還有抗血栓形成的作用[3]。研究表明，CoCr-EES、CoCr-R-ZES和CoCr-E-ZES與第一代DP-DES在相同的階段具有著較好的促進內(nèi)皮化及組織修復(fù)效果[1]。病理學(xué)研究表明CoCr-EES相比于第一代DP-DES，因其所引起的較少的炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)，所以組織修復(fù)能力較第一代DP-DES有所提高[4]。CoCr-EES與CoCr-R-ZES的臨床研究也證明與第一代DP-DES比較具有較低的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率[5,6]。在對126個隨機對照試驗和258 000例患者多年隨訪的數(shù)據(jù)分析顯示新一代的DP-DES與BMS相比，靶血管血運重建明顯提高[7]。在對94 384例支架植入的患者的數(shù)據(jù)分析顯示新一代的DP-DES與上一代的DP-DES比較顯示：臨床有意義的再狹窄發(fā)生率降低了38%、確切的支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率降低了43%、死亡率降低了23%[8]。

1.3 DP-DES臨床應(yīng)用當(dāng)中的不足對支架設(shè)計的不斷提高和改善，才使得DP-DES具備目前的顯著優(yōu)勢，然而，最新的研究也表明，聚合物的組成成分可能與支架植入后短期、長期支架內(nèi)再狹窄有關(guān)。病理學(xué)和臨床研究表明，新生動脈粥樣硬化是晚期支架內(nèi)再狹窄的一個重要原因。Otsuka等研究表明第二代DP-DES與第一代DP-DES相比，在新生動脈粥樣硬化的發(fā)生率方面并未有明顯的降低[4]。位于血管腔與血管壁之間的內(nèi)皮細(xì)胞，對于維持血管的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，對于DP-DES來說，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生是由于內(nèi)皮屏障功能的破壞。而內(nèi)皮屏障的功能紊亂會導(dǎo)致血漿脂蛋白在內(nèi)皮下聚集，進而發(fā)展為血管動脈粥樣硬化。Habib等的研究證明雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑可損害內(nèi)皮的屏障功能[9]。而DP-DES聚合物組成當(dāng)中的西羅莫司及其類似物可抑制mTOR，進而導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能紊亂。

2 BP-DES的優(yōu)勢與不足

雖然實驗研究表明，第二代DP-DES與第一代DP-DES相比較，前者提高了內(nèi)皮修復(fù)的能力，但是由于聚合物所引起的炎癥反應(yīng)，造成晚期或極晚期支架內(nèi)血栓的形成和支架內(nèi)再狹窄的缺陷，第二代DP-DES與第一代DP-DES相比較并無明顯優(yōu)勢。因此，生物可降解的聚合物支架應(yīng)運而生。

2.1 BP-DES臨床應(yīng)用當(dāng)中的優(yōu)勢BP-DES具有如下優(yōu)勢：①由于其可降解性，減少了在血管內(nèi)存留的時間，因而使得晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成的概率大大降低[10]。②多項研究表明，BP-DES的植入可使血管內(nèi)斑塊的穩(wěn)定性得以提高。③研究表明BP-DES與BMS相比，BP-DES的側(cè)支血管永久閉塞發(fā)生率明顯降低[11]。

2.2 BP-DES臨床應(yīng)用當(dāng)中的不足Synergy支架是BP-DES當(dāng)中的典型代表，其他在臨床中應(yīng)用的BP-DES與Synergy支架大同小異，只是釋放的藥物與聚合物降解的時間略有不同。一項Synergy支架與Promus Element（DP-DES）支架在豬的冠狀動脈試驗研究顯示，應(yīng)用Synergy支架后的冠脈管腔丟失與Promus Element支架相比并無明顯減少[12]。在最新的BIO-RESORT試驗，將Orsiro支架（西羅莫司洗脫BPDES）、Synergy支架與R-ZES支架的隨機對照試驗，主要終點（心源性死亡、靶血管相關(guān)的心肌梗死）在12個月時并無明顯的統(tǒng)計學(xué)差別。在EVOLVE II試驗表明：Synergy支架與PROMUS支架（DP-DES）在靶血管失敗率方面并無明顯優(yōu)勢（8.5% vs. 9.4%）[13]。 目前，對于晚期支架內(nèi)血栓的形成和新生動脈粥樣硬化的形成原因仍然未知，但研究表明可能與目前的DES中mTOR抑制劑對于內(nèi)皮組織的長期作用有關(guān)。西羅莫司長期作用于內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能紊亂，進而使脂蛋白和免疫細(xì)胞進入，造成新生動脈粥樣硬化的形成[10]。理論上來說，聚合物的可降解可避免對于內(nèi)皮細(xì)胞的持續(xù)作用，進而避免新生動脈粥樣硬化的形成，但是BP-DES這一優(yōu)勢還需大量臨床數(shù)據(jù)來證明。

3 總結(jié)及展望

隨著支架技術(shù)的不斷發(fā)展，使得介入醫(yī)生可以根據(jù)不同的病人狀況進行不同的支架選擇。目前的DES均采用薄骨架做支撐，只是聚合物組成不同。第二代DES全部采用永久聚合物（DP-DES），這其中氟化聚合物與第一代DES聚合物相比較有更好的生物相容性和抗凝性。然而，這些材料持續(xù)暴露于內(nèi)皮組織之下，這將損害內(nèi)皮功能并導(dǎo)致新生動脈粥樣硬化的形成，造成晚期或極晚期支架內(nèi)血栓的形成和再狹窄的發(fā)生。與此相比BP-DES由于其可降解的特性可以縮短藥物暴露的時間，這對于內(nèi)皮功能恢復(fù)是有益的。但目前研究提示，生物降解支架可能存在晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險較高以及支架本身降解不同步造成的支架“塌陷”等問題，基于此，美國FDA于2017年3月18日對雅培公司生產(chǎn)的可降解支架給予警告。此后，波科公司決定放棄正在進行研究的生物可吸收支架的項目。同樣基于安全性考慮，2017年9月，雅培公司宣布停止目前臨床上所有可降解支架的銷售，兩個公司的決定無疑會給正處在探索階段的生物可吸收支架帶來巨大負(fù)面效應(yīng)[14]?？偟膩碚f，對于DP-DES和BP-DES而言，優(yōu)勢顯而易見，隨著我們對每種支架的優(yōu)勢和弱點的了解越來越多，使得我們在將來針對不同的個體選擇不同的支架成為可能。