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    比伐蘆定在頸動脈狹窄支架置入術(shù)中療效及安全性研究

    2018-08-18 08:33:56李巍杜大勇王芳柳楊薛毅江楓李沫言李運田
    關(guān)鍵詞:凝血酶抗凝肝素

    李巍,杜大勇,王芳,柳楊,薛毅,江楓,李沫言,李運田

    頸動脈狹窄是缺血性卒中的重要病因之一,易引起缺血性腦血管病的反復(fù)發(fā)作,若不及早采取有效的治療措施,可導(dǎo)致血管的進(jìn)一步狹窄或閉塞,產(chǎn)生嚴(yán)重的腦缺血癥狀,甚至腦梗死,因而積極處理頸動脈狹窄已成為預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生和改善腦供血的重要措施。經(jīng)臨床應(yīng)用證實,頸動脈支架成形術(shù)(CAS)可明顯地改善甚至解除重度頸動脈狹窄,是治療重度頸動脈狹窄的主要方法之一[1]。頸動脈支架置入術(shù)治療過程中給予抗凝治療可明顯減少支架內(nèi)血栓形成。既往常用抗凝劑主要為肝素抗凝,其臨床效果存在量效關(guān)系, 增大劑量可增加患者出血幾率,導(dǎo)致患者圍術(shù)期臨床出血事件發(fā)生率增加[2,3]。本文觀察比伐蘆定對頸動脈狹窄患者支架置入術(shù)中抗凝血作用、臨床療效及安全性,現(xiàn)報道如下。

    1 材料與方法

    1.1 研究對象將2016年1月~2017年8月于解放軍第305醫(yī)院行頸動脈支架置入術(shù)的46例患者分為觀察組(比伐蘆定組)23 例和對照組(肝素組)23例。對照組中男性14例,女性9例,年齡48~71歲,平均年齡(58.2±6.5)歲;觀察組中男性15例,女性8例,年齡46~72歲,平均年齡(60.1±7.3)歲。本研究經(jīng)我院倫理道德委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別、吸煙史、基礎(chǔ)病史、病變狹窄程度等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)為:①患者年齡為40~75歲;②大于70%的無癥狀狹窄;③大于50%的癥狀性(短暫性腦缺血或腦卒中發(fā)作)狹窄,或有潰瘍性斑塊形成并藥物治療無效的狹窄;④內(nèi)膜剝脫術(shù)后 或支架置入術(shù)后的再狹窄;⑤肌纖維發(fā)育不良性狹窄,大動脈炎穩(wěn)定期的局限性狹窄,放療后狹窄,頸部腫瘤等壓迫原因造成的狹窄;⑥急性動脈溶栓后殘余狹窄。其中的④、⑤、⑥必須符合①、②、③中的某一項。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①不能控制的高血壓者;②30 d以后預(yù)計有其他部位外科手術(shù)者;③對比劑過敏者;④對肝素、 阿司匹林或其他抗血小板聚集類藥物有禁忌者;⑤3個月內(nèi)有顱內(nèi)出血,2周內(nèi)有新發(fā)腦梗死者;⑥頸內(nèi)動脈完全閉塞者;⑦合并顱內(nèi)腫瘤,或伴有顱內(nèi)動脈瘤或血管畸形,且不能提前或同時處理者;⑧2周內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死者;⑨嚴(yán)重 心、肝、腎疾病者;⑩無合適血管入路者,腦卒中或癡呆所致嚴(yán)重殘疾者等。

    1.3 方法所有患者均于術(shù)前行頸動脈超聲、頸動脈CTA檢查,測量斑塊狹窄處管徑,評估狹窄程度。均于術(shù)前3 d口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字 J20130078) 100 mg,1/d,硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20130083)75 mg,1/d。對照組:頸動脈支架置入術(shù)前靜脈注射肝素(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H31022051)100 U/kg,5 min 后監(jiān)測活化凝血時間(ACT),若 ACT<300 s,再次靜脈注射肝素3000 U,若手術(shù)時間超過1 h,則追加1000 U/h;觀察組頸動脈支架置入術(shù)前靜脈注射比伐蘆定(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20110095)0.75 mg/kg作為負(fù)荷劑量,后維持靜脈注射1.75 mg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束, 靜脈注射5 min后檢測ACT,若ACT<300 s,則再靜脈注射比伐蘆定0.3 mg/kg。兩組頸動脈支架置入術(shù)后均常規(guī)服用阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片(用法參照術(shù)前)。既往未服用阿司匹林者,術(shù)前4 h 服用負(fù)荷劑量300 mg;未服用氯吡格雷片者,術(shù)前4 h服用負(fù)荷劑量300 mg。術(shù)后所有患者均給予心電監(jiān)護(hù)和脫水降顱壓以及控制血壓等治療,維持血壓在90~120/60~80 mmHg間(1 mmHg=0.133kPa),或低于基礎(chǔ)血壓15~20 mmHg。所有患者均于術(shù)后行頭顱CT檢查,觀察是否出現(xiàn)新發(fā)血栓栓塞事件和并發(fā)顱內(nèi)出血。

    1.4 觀察指標(biāo)

    1.4.1 頸動脈支架置入成功率定義為頸動脈造影證實靶病變殘余狹窄小于20%。

    1.4.2 凝血指標(biāo)由專業(yè)人員于頸動脈支架置入術(shù)前、注射比伐蘆定或肝素后5 min、術(shù)畢即刻停藥30 min、2 h各檢測一次ACT、活化部分凝血活酶時間(APTT),要求術(shù)中ACT≥300 s。

    1.4.3 安全性評價出血:參照比伐蘆定在國外的上市研究REPLACE2的出血判斷標(biāo)準(zhǔn),分為術(shù)后24 h內(nèi)和30 d內(nèi)嚴(yán)重或輕度出血,嚴(yán)重出血定義為:大量出血或出血危及生命,如顱內(nèi)出血、腹膜后出血,或出血使血紅蛋白下降大于30 g/L(或紅細(xì)胞壓積下降幅度大于10%),或必須輸血2單位以上。輕度出血定義為:明顯的出血(如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫)并引起血紅蛋白下降幅度介于20~30 g/L(或紅血球壓積下降幅度小于10%)。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPPS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間均數(shù)比較采用t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組手術(shù)成功率比較比伐蘆定組和肝素組頸動脈支架置入手術(shù)成功率均為100%,兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2 兩組患者凝血指標(biāo)的比較兩組患者不同時間點ACT、APTT的監(jiān)測結(jié)果顯示,術(shù)前基線水平二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);給藥5 min、術(shù)后即刻兩者監(jiān)測結(jié)果均能達(dá)到經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)所要求的ACT>300 s,差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示比伐蘆定組起效時間、抗凝效果與普通肝素具有可比性;停藥后比伐蘆定組ACT、APTT恢復(fù)較肝素組快,停藥30 min、2 h比伐蘆定組ACT、APTT值迅速下降,與普通肝素組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示比伐蘆定在停藥后藥效迅速降低(表1~2)。

    表1 兩組患者ACT值變化(±s)

    表1 兩組患者ACT值變化(±s)

    注:ACT:活化凝血時間;CAS:頸動脈支架成形術(shù);與同組術(shù)前比較,aP<0.05;與對照組比較,bP<0.05

    組別 n CAS術(shù)前 用藥后5 min 術(shù)后即刻 停藥后30 min 停藥后2 h對照組 23 161.76±14.65 455.82±579.19 469.35±60.43 312.55±39.84a 228.84±19.18a觀察組 23 158.39±13.97 450.53±58.72 447.81±63.89 239.47±35.63ab 162.78±15.263ab

    表2 兩組患者APTT值(s)變化(±s)

    表2 兩組患者APTT值(s)變化(±s)

    注:APTT:活化部分凝血活酶時間; CAS:頸動脈支架成形術(shù);與同組術(shù)前比較,aP<0.05;與對照組比較,bP<0.05

    組別 n CAS術(shù)前 用藥后5 min 術(shù)后即刻 停藥后30 min 停藥后2 h對照組 23 36.78±3.64 99.32±17.65 112.95±18.54 103.82±16.79 81.23±13.22觀察組 23 37.91±4.13 103.83±15.97 109.68±16.43 77.69±14.39ab 46.74±6.15ab

    2.3 兩組出血發(fā)生率的比較對照組患者總出血率為 17.39%(4/23),輕度出血3例,嚴(yán)重出血1例,為腦出血。觀察組患者出血率為4.35%(1/23),為輕度牙齦出血,無嚴(yán)重出血,觀察組總出血 率低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

    表3 兩組患者出血情況比較[例(%)]

    3 討論

    多年來,普通肝素因其給藥方便、起效快、抗凝 效果肯定等優(yōu)點,一直是介入診療術(shù)中抗凝治療的首選[4]。但許多研究均表明,肝素用于防治血栓形成仍存在自身缺點,首先,肝素主要通過與抗凝血酶結(jié)合間接抑制凝血酶,故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低[5];其次,肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結(jié)合,包括血小板Ⅳ因子等,這導(dǎo)致肝素抗凝劑量的易變性,而且為確保適宜抗凝水平,需頻繁監(jiān)測抗凝指標(biāo)[6-8];最后,在不同個體間以及同一個體不同病理生理條件下變異也很大,從而影響肝素的蛋白結(jié)合率,導(dǎo)致了肝素的抗凝效應(yīng)極不穩(wěn)定,且隨劑量增加半衰期和療效均延長,但劑量過大易導(dǎo)致出血風(fēng)險,因此預(yù)測劑量成為應(yīng)用肝素的關(guān)鍵[9]。

    眾所周知,抗凝治療本身具有潛在的出血風(fēng)險,頸動脈支架置入術(shù)后抗凝治療同時面臨的另一個問題是可能并發(fā)顱內(nèi)高灌注損傷導(dǎo)致的腦出血風(fēng)險,萬一發(fā)生顱內(nèi)高灌注所導(dǎo)致的腦出血,不能有效控制的抗凝有可能加劇腦出血導(dǎo)致災(zāi)難性后果。因此,頸動脈支架置入術(shù)后抗凝治療除了考慮抗凝治療本身效果和出血風(fēng)險外,必須權(quán)衡頸動脈支架置入術(shù)后發(fā)生高灌注損傷導(dǎo)致的腦出血風(fēng)險。

    比伐蘆定是一種新型抗凝藥,是凝血酶直接、特異、可逆性抑制劑,為20個氨基酸組成的多肽,其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段,但比水蛭素有更大的治療窗[10]。該藥于2000年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市,初期僅作為肝素過敏或抵抗情況下的抗凝選項,但憑借對凝血酶有直接和可逆的抑制作用及相對較低的出血率,逐步成為心導(dǎo)管實驗室首選的抗凝劑,在國外已被廣泛應(yīng)用,并逐步嘗試用于其他領(lǐng)域[11]。與普通肝素相比,比伐蘆定有以下優(yōu)點:①抗凝作用可逆而短暫,既可滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶,也可滅活血中游離的凝血酶。靜脈“彈丸式”注射比伐蘆定,可在5 min內(nèi)達(dá)到峰濃度,起效迅速,而且半衰期只有25 min,代謝迅速[12,13];②直接抑制凝血酶,不受血小板釋放的代謝產(chǎn)物的影響[14,15];③比伐蘆定不與血漿蛋白結(jié)合[14,16], 抗凝效果個體之間差異較?。虎懿灰鹂贵w介導(dǎo)的血小板減少癥[17-19]。正是鑒于以上優(yōu)點,比伐蘆定進(jìn)入市場后很快被接受和廣泛應(yīng)用。

    在頸動脈支架置入患者中,比伐蘆定在頸動脈支架使用的安全性,以及是否可替代肝素抗凝,尚未得到嚴(yán)格的評估。Wayangankar等比較了3555例頸動脈支架置入術(shù)患者,分別給予比伐蘆定或肝素抗凝,比伐蘆定組治療的患者需要輸注紅細(xì)胞的出血或血腫發(fā)生率相對較低,為0.9%,而肝素組為1.5%,住院期間和30 d時的缺血事件,包括死亡、心肌梗死、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作等無顯著不同[3]。另一項單中心的研究觀察了272例行頸動脈支架置入術(shù)的患者用藥后出血并發(fā)癥、30 d內(nèi)卒中和心肌梗死發(fā)生率,結(jié)果顯示死亡、卒中、心肌 梗死和出血的發(fā)生率均無顯著差異[20]。

    在本研究中,使用比伐蘆定,取得了類似肝素同樣的安全性和效果,對于所發(fā)生的高灌注損傷所導(dǎo)致的顱內(nèi)微出血,立即停止肝素并中和,經(jīng)積極內(nèi)科治療后,患者無任何臨床后遺癥。因此,在頸動脈支架置入術(shù)中相對于肝素抗凝治療,使用比伐蘆定更加安全可控。但本研究存在一定的局限性,如為單中心研究、病例數(shù)少、觀察和檢測時間較短,仍然不能從循證醫(yī)學(xué)角度得出比伐蘆定優(yōu)于肝素的療效??傊?,比伐蘆定和肝素在頸動脈支架置入術(shù)中抗凝治療效果和安全性類似。

    結(jié)合上述觀點,綜合性分析,比伐蘆定具有半衰期短、抗凝效果確切、出血風(fēng)險低、不引起血小板減少等優(yōu)點,應(yīng)用比伐蘆定作為普通肝素替代藥物,在頸動脈支架置入術(shù)中,具有抗凝效果好,出血率低的優(yōu)勢,安全可靠,可在臨床中廣泛應(yīng)用。

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