肝X受體與慢性腦缺血認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

彭 灣， 張建東綜述， 肖 海審校

慢性腦缺血是由多種因素引起的腦組織血供長(zhǎng)期低灌注，導(dǎo)致腦功能衰退，從而引起認(rèn)知功能障礙，是臨床上常見的腦損傷之一。大量研究表明，慢性腦缺血是各種腦血管疾病的主要原因，其參與了血管性癡呆、阿爾茲海默病和腦梗死等多種認(rèn)知障礙性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

肝X受體(Liver X receptors,LXRs)是核受體轉(zhuǎn)錄因子超家族的成員，以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、維持穩(wěn)態(tài)而聞名。近年來隨著對(duì)LXRs結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性的研究，人們發(fā)現(xiàn)它在缺血性腦損傷中具有重要作用，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系亦逐漸成為研究的熱點(diǎn)，可能是治療腦血管疾病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

有研究表明LXRs的激活促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生從而改善慢性腦灌注不足引起的認(rèn)知障礙[1]。慢性腦缺血所致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制不甚清楚，現(xiàn)就近年來LXRs與慢性腦缺血認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展綜述如下。

1 LXRs的概述

1.1 LXRs的分型、分布及結(jié)構(gòu) LXRs最初從人的肝臟中分離而得，是核受體超家族的一員，屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。LXRs具有兩種亞型-LXRα(NRIH3)和LXRβ(NRIH2)，LXRα主要在脂質(zhì)代謝旺盛的細(xì)胞中顯著表達(dá)，如肝細(xì)胞、腸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等，而LXRβ在全身各組織廣泛表達(dá)。尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)豐富[2]。人的LXRα基因位于11號(hào)染色體上(11p11.2)，LXRβ基因則位于19號(hào)染色體(19q13.3)。

LXRs具有典型的核受體結(jié)構(gòu)，含有4個(gè)結(jié)構(gòu)域：(1)氨基末端激活結(jié)構(gòu)域，其主要功能是募集配體非依賴性共激活因子；(2)含有兩個(gè)鋅指的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域；(3)鉸鏈結(jié)構(gòu)域，在不存在配體的情況下與共抑制因子和具有疏水性配體結(jié)合的多功能羧基末端結(jié)構(gòu)域；(4)二聚化和募集共激活因子所需的反式激活結(jié)構(gòu)域。

1.2 LXRs的激活和轉(zhuǎn)錄特點(diǎn) LXRs作為配體激活的核受體，其配體可分為內(nèi)源性配體和人工合成配體，內(nèi)源性配體主要是氧甾醇，如24(S)-羥基膽固醇、22(R)-羥基膽固醇、24(S),25-環(huán)氧膽固醇、27-羥基膽固醇及其代謝產(chǎn)物膽甾酸，人工合成配體包括T0901317、GW3965及LXR-623等[3]。LXRs可與配體直接結(jié)合，控制轉(zhuǎn)錄和代謝過程。在LXRs激活的過程中，LXRs與視黃醛X受體(retinoid X receptor,RXR)形成異二聚體，LXRs/RXR異二聚體通過與靶基因中即肝X受體反應(yīng)元件(liver X receptors response element,LXRE)的特定核苷酸序列結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄[4]。

LXRE是由靶基因DNA中4個(gè)核苷酸(DR4)隔開的核心序列50’-AGGTCA-30’直接重復(fù)組成。在配體缺乏時(shí)，LXRs/RXR異二聚體與共抑制因子結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄；激動(dòng)劑與LXRs的結(jié)合導(dǎo)致羧基末端結(jié)構(gòu)域的修飾，從而使共抑制因子釋放并啟動(dòng)基因表達(dá)[5]。LXRs作為抗炎轉(zhuǎn)錄因子，可以通過反式阻抑來調(diào)節(jié)促炎基因的轉(zhuǎn)錄。即LXRs與配體結(jié)合后，使其小泛素相關(guān)修飾物化，促進(jìn)和輔阻遏物的相互作用，防止核受體輔阻遏子(nuclear co-repressor,NCOR)復(fù)合物與NF-κB解離，從而阻斷促炎基因的轉(zhuǎn)錄[6]。

LXRs具有多種生物學(xué)特性，在肝臟和腸道內(nèi)源性LXRs激活后調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[7]?；罨腖XRs還可以誘導(dǎo)胰島素的分泌從而調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[8]。此外，LXRs在腦中具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和抗炎活性的作用。Paterniti等[9]研究發(fā)現(xiàn)LXRs激動(dòng)劑T0901317能夠調(diào)節(jié)帕金森病(PD)小鼠模型中的神經(jīng)炎癥通路，增加小鼠的運(yùn)動(dòng)功能。此外，LXRs激動(dòng)劑可通過抑制NF-κB、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)以及促炎細(xì)胞因子的活性來減輕炎癥反應(yīng)[10]。近些年研究發(fā)現(xiàn)LXRs對(duì)突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生及海馬齒狀回發(fā)育至關(guān)重要，與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知障礙密切相關(guān)[1,11]。LXRs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中的研究已逐漸成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。

2 LXRs與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系

海馬作為調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的重要神經(jīng)中樞，海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元分化成熟后最終整合到顆粒細(xì)胞層參與海馬的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能[12]。LXRβ可通過Notch1信號(hào)通路調(diào)控海馬齒狀回神經(jīng)元的發(fā)育，促進(jìn)齒狀回顆粒神經(jīng)元的分化與成熟。此外，LXRs還可通過促進(jìn)海馬的神經(jīng)發(fā)生來增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，從而抑制神經(jīng)發(fā)生導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙[13]。Peng等[14]研究發(fā)現(xiàn)LXRs激動(dòng)劑GW3965能逆轉(zhuǎn)大鼠慢性不可預(yù)知性刺激(chronic unpredictable stress,CUS)抑制的海馬神經(jīng)發(fā)生，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在LXRβ敲除大鼠中海馬的神經(jīng)發(fā)生減少。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)是突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式，是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)。LXRs能抑制β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的海馬腦片LTP異常，從而改善學(xué)習(xí)記憶障礙[15]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過上調(diào)LXRs的表達(dá)使海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡減少進(jìn)而起到腦缺血的保護(hù)作用[16]。由此可見，LXRs在參與改善認(rèn)知功能的作用中扮演了非常重要的角色。

3 LXRs在慢性腦缺血致認(rèn)知功能障礙中的作用

目前慢性腦缺血致認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制尚不明確統(tǒng)一。有研究表明慢性腦缺血后引發(fā)氧化應(yīng)激、能量代謝障礙、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、突觸結(jié)構(gòu)異常及中樞膽堿能和單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙等一系列的病理生理變化，可能導(dǎo)致大腦高級(jí)神經(jīng)功能受損，從而引發(fā)認(rèn)知功能障礙[17]。而LXRs在CNS的表達(dá)與神經(jīng)保護(hù)密切相關(guān)。

3.1 調(diào)節(jié)突觸可塑性 突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。在慢性腦缺血中突觸可塑性發(fā)生異常改變，從而導(dǎo)致海馬樹突萎縮及興奮性突觸減少，進(jìn)而發(fā)生學(xué)習(xí)記憶受損等認(rèn)知功能障礙。LXRs激動(dòng)劑GW3965使慢性腦缺血小鼠模型谷氨酸離子型受體表達(dá)升高，通過調(diào)節(jié)突觸可塑性進(jìn)而改善了慢性腦灌注不足導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶障礙。Chen等[18]在小鼠腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，給予LXRs激動(dòng)劑T0901317治療的小鼠提高了突觸可塑性和促進(jìn)軸突再生。有學(xué)者研究比較P14野生小鼠與LXRβ敲除小鼠海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元樹突棘的密度，發(fā)現(xiàn)LXRβ缺失導(dǎo)致海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元樹突棘較野生小鼠顯著減少。海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元的樹突棘是形成興奮性突觸的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這與學(xué)習(xí)記憶息息相關(guān)[19]。

3.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生 神經(jīng)發(fā)生是神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育，形成新的神經(jīng)元的過程。慢性腦缺血引起神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)發(fā)生減少的病理變化損害了大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力[20]。因此，促進(jìn)新神經(jīng)元的產(chǎn)生對(duì)治療慢性腦缺血導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙具有非常重要的作用。Sun等[1]證明慢性腦灌注不足小鼠海馬中LXRβ的表達(dá)下降，GW3965作為L(zhǎng)XRβ的合成激動(dòng)劑，通過促進(jìn)小鼠齒狀回中的神經(jīng)元存活和神經(jīng)干細(xì)胞增殖，改善了小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙。此外，LXRβ還可以通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而參與慢性腦缺血期間的神經(jīng)發(fā)生。有研究表明LXRs激動(dòng)劑GW3965和LXR623可以通過MEK/ERK途徑刺激神經(jīng)干細(xì)胞(NPCs)的增殖[21]。而海馬神經(jīng)發(fā)生可通過刺激NPCs產(chǎn)生新神經(jīng)元直接調(diào)控或通過改變體內(nèi)海馬微環(huán)境間接調(diào)控[22]。可見LXRs可能是調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生的重要分子，從而影響學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。

3.3 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥是缺血性腦損傷的病理生理反應(yīng)，其導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)功能惡化，抗炎亦成為其治療的有效方法之一。LXRs作為抗炎轉(zhuǎn)錄因子，在免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡等過程發(fā)揮重要作用。Wu等[23]研究發(fā)現(xiàn)T0901317對(duì)LXRs的激活減少了腦損傷后的功能缺陷和減弱了神經(jīng)炎癥，此外，T0901317還減少了培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞中p38、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的激活。Sironi等[24]研究也表明在大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)大鼠模型中，LXRs的激活可有效阻斷缺血誘導(dǎo)的腦損傷，顯著改善細(xì)胞毒性水腫，還可通過抑制神經(jīng)炎癥和促進(jìn)MCAO大鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)來減少梗死面積。LXRs活化后減少了腦缺血大鼠模型的腦梗死面積及神經(jīng)學(xué)評(píng)分，可能與減少iNOS、COX-2及MMP-9等炎癥介質(zhì)的表達(dá)和通過反式阻抑機(jī)制抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)[25,26]。LXRs活化可能成為一種減少缺血性腦損傷的新方法，對(duì)腦損傷導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙具有一定的改善作用。

4 LXRs作為慢性腦缺血認(rèn)知功能障礙治療的潛在靶點(diǎn)

慢性腦缺血認(rèn)知功能障礙的治療主要是保護(hù)神經(jīng)、改善受損神經(jīng)細(xì)胞的功能。已有研究證明大腦中LXRs在神經(jīng)元發(fā)育中具有非常重要的作用[27,28]。LXRβ可控制大腦皮質(zhì)中膠質(zhì)細(xì)胞過早轉(zhuǎn)化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而改善神經(jīng)發(fā)生的微環(huán)境[29]。LXRs配體或激動(dòng)劑可通過減少神經(jīng)炎癥、腦缺血后梗死面積，以及保護(hù)血腦屏障等改善認(rèn)知功能障礙[30]。目前對(duì)于慢性腦缺血致認(rèn)知功能障礙的治療方法有藥物治療、針灸療法、康復(fù)治療、電刺激小腦頂核法等，但還不能從根本上去解決其帶來的危害，雖然有些藥物可以起到一定干預(yù)作用，但其不良反應(yīng)不容小覷。慢性腦缺血藥物靶點(diǎn)的研究是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，而LXRs有望成為治療慢性腦缺血的藥物靶點(diǎn)之一。

5 展 望

慢性腦缺血致認(rèn)知功能障礙給患者帶來了巨大痛苦，也給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，因此，深入研究其發(fā)病機(jī)制和研發(fā)安全有效藥物迫在眉睫。目前，LXRs介導(dǎo)慢性腦缺血致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確統(tǒng)一，可將LXRs或其信號(hào)通路作為藥物治療靶點(diǎn)，為慢性腦缺血治療提供一種新的思路。但仍需進(jìn)一步研究LXRs在正常和病理狀態(tài)下的表達(dá)方式。此外，還需要進(jìn)一步探索藥物與LXRs之間的具體相互作用機(jī)制。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相信更多新型的LXRs激動(dòng)劑將被研發(fā)，人們對(duì)LXRs的研究也更加深入，LXRs激動(dòng)劑有望安全有效地靶向應(yīng)用于慢性腦缺血的治療。