高血壓左心室肥厚的形成機(jī)制研究進(jìn)展

束長城，魏萬林

作者單位：1 100034 北京,中央軍委機(jī)關(guān)事務(wù)管理總局保健處;2 100700 北京,陸軍總醫(yī)院心內(nèi)科

高血壓是最常見的心血管疾病危險(xiǎn)因素，極大威脅著人們的身體健康。左心室肥厚（LVH）是高血壓最常見的靶器官損害之一，也是心功能不全、心律失常、腦卒中乃至猝死等不良心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。左心室肥厚是機(jī)體對長期增加的血液動力學(xué)負(fù)荷的一種適應(yīng)性改變，表現(xiàn)為室壁增厚、心肌重塑和心肌重量增加，其重塑過程涉及許多方面。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，長期的血流動力學(xué)負(fù)荷不是形成LVH的唯一因素，對多種族大規(guī)模人群的MESA研究表明LVH可以早于高血壓出現(xiàn)[2]，以及許多降壓藥物雖能夠降低血壓，但不一定改善和影響LVH 的形成[3]，從而揭示LVH的形成還有其他影響因素，其發(fā)病機(jī)制是多方面的。近年來，高血壓LVH形成機(jī)制在細(xì)胞分子生物學(xué)領(lǐng)域取得一些進(jìn)展，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 胞外刺激因素

1.1 血流動力負(fù)荷包括壓力超負(fù)荷和容量超負(fù)荷 當(dāng)壓力超負(fù)荷即后負(fù)荷增加時(shí)，通過機(jī)械拉伸的直接作用，刺激心肌纖維蛋白合成，促進(jìn)肌節(jié)平行性增長，以致心肌細(xì)胞體積變大且伴有細(xì)胞間質(zhì)增生，形成室壁增厚而心室容量正常的向心性心肌肥厚。此外，壓力超負(fù)荷時(shí)，還可作用于牽張受體，致使細(xì)胞內(nèi)信號發(fā)生變化，刺激心肌組織產(chǎn)生的各種神經(jīng)體液因子，如內(nèi)皮素（ET-1）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、兒茶酚胺（CA）等促使LVH的發(fā)生。而當(dāng)容量超負(fù)荷即前負(fù)荷超量時(shí)，心室容量變大，室壁變薄，肌小節(jié)呈串聯(lián)式增長，心肌細(xì)胞變長，胚胎蛋白表達(dá)增多，室壁增厚伴心室擴(kuò)張呈離心型心室肥厚表現(xiàn)。Krepp等人研究表明，舒張壓水平與LVH密切相關(guān)[4]。

1.2 神經(jīng)體液因素 包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)，血液流變學(xué)，氧化應(yīng)激，內(nèi)皮素（ET）及胰島素抵抗（IR）等。

1.2.1 RAAS RAAS是高血壓LVH發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]，循環(huán)系統(tǒng)與心臟局部的RAAS系統(tǒng)共同參與心肌纖維化過程。①血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）作為RAAS的啟動因子，具有十分強(qiáng)大的正性變力作用和縮血管作用，可促進(jìn)細(xì)胞蛋白合成，參與LVH早期階段的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。AngⅡ能通過ATl受體促進(jìn)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞c-myc、c-fos等原癌基因的表達(dá)，加速細(xì)胞增殖和合成膠原，導(dǎo)致心肌肥大的發(fā)生發(fā)展。②較高強(qiáng)度的AngⅡ可致內(nèi)皮細(xì)胞收縮、合成以及誘發(fā)內(nèi)皮素的產(chǎn)生，內(nèi)皮素又可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，從而降解基底膜上的Ⅳ型膠原，以及激活結(jié)締組織生長因子（CTGF）等多種生長因子，而CTGF可誘導(dǎo)合成膠原蛋白，以致加速血管周圍和細(xì)胞間質(zhì)的纖維化。③醛固酮（ALD）是人體最重要也是作用最強(qiáng)的鹽皮質(zhì)類激素。大量研究表明，高血壓患者的醛固酮受體數(shù)量和左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）具有正相關(guān)的聯(lián)系，說明其受體數(shù)量上調(diào)與高血壓左室肥厚的形成相關(guān)[6]。

1.2.2 交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)在高血壓LVH的形成中極其重要，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活可誘發(fā)心室重構(gòu)。Schlaich等[7]運(yùn)用去甲腎上腺素溢出法來檢測心臟交感神經(jīng)的活性，發(fā)現(xiàn)高血壓LVH患者的心臟交感神經(jīng)傳動要比高血壓沒有LVH的患者明顯加快。高血壓患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，可通過上調(diào)α和β腎上腺素受體影響心肌肥厚和纖維化的形成。兒茶酚胺增多可影響興奮相應(yīng)受體加速蛋白質(zhì)合成、心率增快，心臟的壓力和容量負(fù)荷均增加，導(dǎo)致LVH[8]。上述研究均說明交感神經(jīng)增強(qiáng)以及NE血濃度的增高與高血壓左室肥厚的形成密切相關(guān)。

1.2.3 內(nèi)皮素（ET） ET不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，是一種具有強(qiáng)大收縮血管作用的活性多肽，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子。許多研究表明，心肌組織中高濃度的ET與左室肥厚的形成密切相關(guān)。ET-1另有兩個(gè)同分異構(gòu)體家族即ET-2，ET-3，其差別在于個(gè)別氨基酸的殘基，其中生物活性最強(qiáng)且對心血管起主要作用的是ET-1，也是目前被發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)收縮血管劑。研究發(fā)現(xiàn)，ET-1可通過激活PKC、PLC、MAPK及CA2+，信號通路以及激活心臟NADPH氧化酶，從而強(qiáng)化氧化應(yīng)激，影響心肌肥厚[9]。

1.2.4 氧化應(yīng)激 研究發(fā)現(xiàn)，各種病理狀態(tài)下均可誘發(fā)氧化應(yīng)激，如AngⅡ濃度的增加、高胰島素血癥、心臟的機(jī)械刺激以及炎癥等胞外刺激信號，均可發(fā)生氧化應(yīng)激，促使心肌細(xì)胞NADPH氧化酶產(chǎn)生大量ROS，進(jìn)而激活心肌肥厚的MAPK途徑[10,11]。此外，在心血管系統(tǒng)中，自由基的不平衡可降低一氧化氮（NO）的生物效應(yīng)，打破肥厚因素和抗肥厚因素之間的平衡，最終將誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化。

1.3 細(xì)胞因子（CK） 細(xì)胞因子是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長以及損傷組織修復(fù)等多種功能。眾多細(xì)胞因子在體內(nèi)可通過旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌等方式發(fā)揮效能，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝活動中發(fā)揮著重要作用。正常情況下，眾細(xì)胞因子處于平衡狀態(tài)。當(dāng)高血壓、應(yīng)激狀態(tài)等平衡被打破時(shí)，調(diào)控細(xì)胞肥大和心肌纖維化的因子增加而降解心肌肥厚的調(diào)節(jié)因子減少，進(jìn)而影響心肌肥厚的發(fā)生。

1.3.1 生長因子（GF） GF是調(diào)控細(xì)胞生長與其他細(xì)胞功能等多效應(yīng)的多肽類激素，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、血小板源生長因子（PDGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、表皮生長因子（EGF）等這些生長因子均與LVH的形成有關(guān)。其中，TGF-β被認(rèn)為是最有效的調(diào)控LVH和促纖維生成的細(xì)胞因子，給予超負(fù)荷壓力后，TGF-β的激活可致使收縮蛋白和基因的過度表達(dá)、影響細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生及心肌肥厚形成[12]。

1.3.2 炎性細(xì)胞因子 炎性細(xì)胞因子是與炎癥相關(guān)的一類因子，由免疫細(xì)胞和一些非免疫細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1、6等，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)揮功能的多肽或糖蛋白，具有細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。炎性因子可分促炎性因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）和抗炎性因子（如IL-4和IL-10等）。一些巨噬細(xì)胞的活化，可刺激多種炎性因子的產(chǎn)生，由于炎性因子互相作用，可使免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程。心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）是一種促心肌肥厚的活性物質(zhì)，為IL-6細(xì)胞因子家族的新成員之一。CT-1與gpl30受體結(jié)合，利用JAK-STAT通路來致使未成熟心肌細(xì)胞的分化和增殖，并刺激心肌細(xì)胞肥大[13]。腫瘤壞死因子-α是與心肌肥厚相關(guān)的重要炎性因子之一。實(shí)驗(yàn)證明，TNF-a可運(yùn)用p38 MAPK和NF-kappaB通路阻斷過氧化物酶體增生物激活受體共活化物-1a，進(jìn)而增加氧化的葡萄糖，下調(diào)酮酸脫氫酶激酶4的表達(dá)，降低過氧化物酶體增生物激活受體及甾醇相關(guān)受體α的轉(zhuǎn)錄因子DNA的結(jié)合活性，進(jìn)而誘導(dǎo)心室重塑[14,15]。

2 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

肥厚心肌中大概存在三種達(dá)到信號開關(guān)作用的跨膜受體：一是G蛋白耦聯(lián)受體如ETA受體、AT1受體及NE、PE等受體；二是具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體如HBF、FGF、PDGF等受體；三是可利用胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶的細(xì)胞因子受體。細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑錯(cuò)綜復(fù)雜且各通路之間又有著密切的聯(lián)系。

2.1 絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 MAPK路徑是真核細(xì)胞中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，胞外產(chǎn)生的刺激信號可通過胞膜的G蛋白耦聯(lián)受體或酪氨酸激酶受體等環(huán)節(jié)而激活MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，再經(jīng)過調(diào)控核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，影響細(xì)胞分化、增殖及肥大的發(fā)生發(fā)展。MAPK可分為4個(gè)亞族：ERK、p38、JNK和ERK5。絲裂素活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑被認(rèn)為是諸多胞外信號引起細(xì)胞肥大的胞內(nèi)信息傳遞的共同途徑。Xiong等研究，通過中藥抑制自發(fā)性高血壓大鼠心肌中ERK的表達(dá)，達(dá)到減輕高血壓大鼠的左室肥厚的作用，說明EKR在高血壓左室肥厚中起著重要位置[16]。除ERK信號外，研究表明：p38、JNK、SAPK的激活也參與影響細(xì)胞肥大效應(yīng)的形成[17]。

2.2 蛋白激酶C（PKC）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 PKC是生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中一個(gè)重要的蛋白激酶。哺乳動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)12種PKC異構(gòu)體，根據(jù)成員在細(xì)胞定位、底物和活化方法的區(qū)別，分為以下三類：①novel PKC （nPKCs）：包括PKCζ、PKCθ、PKCε、PKCη和PKCμ等亞型，分子量為77-83KD，只受DAG即可被活化，不受Ca2+激活；②conventional PKC（cPKCs）：包括PKCα、PKCβⅠ、PKCβⅡ和g亞型，分子量為76-78KD，需要Ca2+和二脂酰甘油（DAG）共同作用才能被激活；③atypical PKC（aPKCs）：包括PKCλ、PKCNc等亞型，分子量是67KD，不依賴DAG和Ca2+活化，可被三磷酸肌醇與AngⅡ激活。PKC可存在于心臟的心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞胞漿中[18]，同時(shí)可被細(xì)胞因子、機(jī)械牽張和G蛋白偶聯(lián)受體激動劑等信號刺激所激活。過度表達(dá)PKC可誘導(dǎo)明顯的心肌肥厚[19]。在苯腎上腺素誘導(dǎo)的新生大鼠心肌細(xì)胞肥厚模型中，磷酸化蛋白激酶Cζ（PKCζ）和STAT3磷酸化表達(dá)亦明顯升高[20]。眾多研究認(rèn)為，PKC是生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)重要的蛋白激酶，它可通過不同機(jī)制刺激基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞分化增殖，是細(xì)胞肥大信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的共同途徑之一，在影響細(xì)胞肥大的效應(yīng)中發(fā)揮著重要角色。

2.3 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Ks）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 PI3Ks是一種細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，功能上是Akt（PKB）活化的首要調(diào)節(jié)者，可以特異性的讓肌醇環(huán)上3位羥基被磷酸化。其產(chǎn)物3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇是下游底物分子磷脂酰肌醇依賴性激酶（PDK）的變構(gòu)激活劑。PI3K并不能直接活化PKB/Akt，但可使PKB/Akt聚集到胞膜而發(fā)生構(gòu)象的變化，進(jìn)而被PDK-l磷酸化，PDK-1催化Akt/PKB的Ser473和Thr308磷酸化，使Akt/PKB完全被激活，隨后從細(xì)胞膜上釋放出來，得以進(jìn)入細(xì)胞漿內(nèi)引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的連鎖反應(yīng)[21]。目前普遍認(rèn)為，PI3Ks蛋白家族參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，PI3K活性的增加常與細(xì)胞肥大相關(guān)。

2.4 JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 此轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑主要由受體、JAK激酶與STAT三部分組成。STAT作為JAKs的靶向目標(biāo)蛋白，是細(xì)胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄因子家族。眾多細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素及非免疫性生物化學(xué)介質(zhì)等能刺激相應(yīng)受體，從而激活JAK-STAT信號通路，如：白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白血病抑制因子（LIF）、心肌營養(yǎng)素-l等。STAT3在心臟中的作用研究較多。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，STAT3可在心肌肥大中起正性調(diào)節(jié)作用[20]。gpl30激活后使STAT3轉(zhuǎn)位入核，啟動與心肌肥大相關(guān)基因的表達(dá)。過度表達(dá)STAT3的在體內(nèi)外均可明顯誘導(dǎo)心肌肥大[22]。

3 基因轉(zhuǎn)錄和遺傳因素

在心肌細(xì)胞中都有原癌基因的表達(dá)，正常情況下，它處于低表達(dá)或不表達(dá)狀態(tài)，在細(xì)胞的生長和發(fā)育過程中，發(fā)揮著重要的作用。但在某些特定條件下，心肌細(xì)胞中的原癌基因被異常激活，過度表達(dá)則會誘導(dǎo)LVH的發(fā)生[23]。已證實(shí)：GN63-825T、GNT-63等位基因與左心室肥厚顯著相關(guān)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因的多態(tài)性與血漿ACE水平顯著相關(guān)。不論是血流動力學(xué)因素及神經(jīng)體液因素，還是細(xì)胞因子所導(dǎo)致左心室肥厚，都要經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑發(fā)生作用，以致促進(jìn)原癌基因和胚胎基因的過度表達(dá)。它們的編碼產(chǎn)物大多是一些重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能作用于下一級基因，促使心肌細(xì)胞蛋白、間質(zhì)膠原合成增加、細(xì)胞體積增大，從而導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。

Franmingham心臟研究和Bauml等研究發(fā)現(xiàn)，高血壓左心室肥厚患者存在一定的遺傳傾向[24]。Xue等認(rèn)為，除血壓等因素外，LVH的個(gè)體差異中60%由遺傳因素引起[25]，某些遺傳易感的患者血壓輕度增高就會出現(xiàn)左心室肥厚[26]。對遺傳因素的研究仍處于早期階段，現(xiàn)已進(jìn)行了不同人群的全基因組連鎖和關(guān)聯(lián)研究，其目的是確定影響左心室質(zhì)量的基因[27]。

綜上所述，LVH的形成機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及胞內(nèi)、外刺激因素、基因及遺傳等諸多因素影響。目前，LVH的形成機(jī)制研究已涉及到分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，對諸多因素關(guān)系之間的研究也越來越多，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際加以探索，進(jìn)一步認(rèn)清其可能的分子遺傳學(xué)機(jī)制，為研發(fā)臨床新藥以及未來的基因治療，提供堅(jiān)實(shí)的理論支撐，進(jìn)而預(yù)防心血管惡性事件的發(fā)生。