肝細胞癌相關(guān)分子療法的研究進展

（1徐州醫(yī)科大學(xué) 江蘇 徐州 221000）

（2南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇 南通 226001）

王莉1 王恩浩2 盧志超2 陳易尋2 謝璇（通訊作者）1

肝細胞癌是癌癥相關(guān)疾病致死的最常見原因之一。目前國內(nèi)外肝細胞癌的發(fā)病率穩(wěn)步提升，有超過三分之二的患者在疾病晚期才被診斷，加上傳統(tǒng)的放化療效果并不顯著，因此，肝細胞仍然是全球主要的醫(yī)療保健問題。

隨著第一個多酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼問世，使晚期肝細胞癌患者的總體生存率得到改善。索拉菲尼通過伴隨靶向癌細胞中的多種致癌信號分子以及腫瘤微環(huán)境起作用。最近，一項隨機III期研究評估了靶向VEGFR1-3，F(xiàn)GFR1-4，PDGFR，RET和KIT的多酪氨酸激酶抑制劑樂伐替尼與索拉非尼的治療效果[1]。盡管非選擇性患者的樂伐替尼的TTP顯著增加，但總生存期卻使相似的。到目前為止，沒有后期生物標志物能夠可靠地確定對活性化合物反應(yīng)的預(yù)測因子。除了缺乏對腫瘤進展的關(guān)鍵分子驅(qū)動因素的了解以及缺乏對患者選擇的預(yù)測性生物標記之外，化合物的低估肝臟毒性或不足的抗腫瘤效力是最常見的失敗原因。

近年來，一些研究表明分子改變和亞型在肝細胞癌患者亞群中可能是重要的，并且針對這些蛋白質(zhì)的分子靶向藥物是可用的。在臨床試驗設(shè)計的背景下，早期臨床研究和最近的II期和III期臨床試驗已經(jīng)在預(yù)選和富集的肝細胞癌患者中進行。在RAS突變的肝細胞癌中，一項試驗驗證了雷莫替尼和索拉非尼（約6%的病例）未能達到其主要終點[2]。然而，該試驗篩選了肝細胞癌患者血漿中的KRAS突變，而沒有將這些結(jié)果直接與腫瘤分析相關(guān)聯(lián)，這可能導(dǎo)致結(jié)果高估突變頻率。該試驗選擇了在索拉非尼下進展的晚期肝細胞癌患者根據(jù)CMET表達升高通過免疫組織化學(xué)用C-MET抑制劑TIVANTINIB治療。值得注意的是，這種情況下的缺失效應(yīng)部分可以解釋為TIVANTINIB活性在肝細胞癌和非小細胞肺癌中獨立于MET信號傳導(dǎo)，因此，在免疫組織化學(xué)中通過CMET表達富集可能不是合適的選擇標準。MET在DNA水平上的突變在肝細胞癌中幾乎不存在，MET擴增很少見（低于肝細胞癌的3%）并且MET在蛋白質(zhì)水平上的過度表達不等于致癌基因成癮[3]。正如在其他實體惡性腫瘤中所見，大多數(shù)肝細胞癌具有平均20～60個蛋白改變突變，影響8～11個主要信號傳導(dǎo)途徑和生物過程。結(jié)果還顯示肝細胞癌中遺傳改變的譜是相當不均一的，并且在TERT，P53，WNT/CTNNB1，RAS/MAPK的啟動子區(qū)以及涉及染色質(zhì)修飾，泛素化的細胞過程的成員中描述了最豐富的遺傳改變和氧化應(yīng)激。然而，在其他實體惡性腫瘤（BRAF突變，EGFR突變，ERBB2擴增，ALK易位等）中存在的一些已知的可藥用靶標在肝細胞癌中很少或不受影響。因此，我們?nèi)匀蝗狈﹃P(guān)于晚期腫瘤階段的可行突變的確切頻率和相關(guān)性的重要信息，這主要是由于該患者子集中沒有腫瘤活檢。

最近研究的結(jié)果和新一代測序技術(shù)的出現(xiàn)，提供了前所未有的深度和分辨率，預(yù)測基因組技術(shù)將在臨床腫瘤學(xué)中發(fā)揮越來越重要的作用。此外，腫瘤細胞群內(nèi)罕見遺傳改變的分子解剖以及腫瘤的細胞組成和相應(yīng)的腫瘤微環(huán)境（所謂的CYBERSORTING）可能有助于選擇可能受益于特定（免疫）-腫瘤干預(yù)的患者。為了實現(xiàn)這一目標，迫切需要系統(tǒng)的和標準化的來自肝細胞癌患者的組織/血液標本（例如臨床試驗中的強制性和順序活檢）用于隨后的前瞻性分子分析，以最終改善肝癌患者的診斷和治療。

[1] Cheng A-L,Finn RS,Qin S,Han K-H,Ikeda K,Piscaglia F,et al.Phase III trial of lenvatinib (LEN) vssorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC).Journal of Clinical Oncology 2017; 35: 4001-4001.

[2] Llovet JM,Merle P,Weiss KH, Yau T,Ross PJ,Mazzaferro V,et al.Phase Ⅱ Studies withRefametinib or Refametinib Plus Sorafenib in Patients with Mutant RAS Hepatocellular Carcinoma (HCC).Hepatology AASLD Meeting Supplement 2016;64; Abstract 1237:601-810.

[3] Schulze K,Imbeaud S,Letouze E,Alexandrov LB,Calderaro J,Rebouissou S,et al.Exomesequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutictargets.Nature genetics 2015;47:505-511.