抗血管內(nèi)皮生長因子治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性

張勇進(jìn)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)可分為干性(非滲出性)或濕性(滲出性或新生血管性)2種類型。濕性AMD的主要特征是脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的生成，CNV可發(fā)生滲漏和出血，造成滲出性視網(wǎng)膜脫離和出血[1]。AMD是年齡在50歲以上人群視力嚴(yán)重下降甚至喪失的主要原因，特別是歐美等發(fā)達(dá)國家[2-4]。但隨著我國AMD患病率的不斷升高，目前也已成為我國老年人不可逆視力下降的主要疾病[5]。據(jù)報(bào)道在北美、歐洲、澳洲及亞洲65歲以上人群的患病率為10%～13%[6-7]。我國部分發(fā)達(dá)地區(qū)的患病率與此相仿[5]，其中上海市靜安區(qū)曹家渡街道≥50歲人群AMD的患病率為15.5%，其中濕性AMD占11.9%[8]。有研究者[9]估計(jì)世界上大約有1 500 000的濕性AMD患者，每年新病例大約60萬。

隨著建立在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基礎(chǔ)上對AMD認(rèn)識的不斷深入，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被確認(rèn)為是CNV發(fā)展過程中介導(dǎo)血管生成和血管通透性的主要原因[10-11]。目前所知的VEGF分子家族包括5個成員：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(placental growth factor, PIGF)，其中以VEGF-A最為活躍，并與血管生成、新生血管化和血管通透性增強(qiáng)密切相關(guān)。VEGF因而成為治療濕性AMD的主要治療目標(biāo)。臨床實(shí)驗(yàn)已證明玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物，可有效地阻止?jié)裥訟MD病理、生理過程，使多數(shù)濕性AMD患者恢復(fù)視網(wǎng)膜的形態(tài)和提高或穩(wěn)定神經(jīng)感覺層功能[12-13]。有報(bào)道[14]，自2006年抗VEGF藥物批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床后，因AMD發(fā)生視力喪失或嚴(yán)重?fù)p害的情況明顯減少，因而濕性AMD已從不治之癥的名單中剔除。在臨床實(shí)踐中也觀察到了受益于抗VEGF藥物的大量病例。

1　應(yīng)用于濕性AMD治療的抗VEGF藥物種類及特點(diǎn)

目前用于眼科臨床治療濕性AMD的藥物，通過抑制VEGF與受體的結(jié)合引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，抑制脈絡(luò)膜新生血管生長及血管滲漏，達(dá)到維持或提高患者視力的目的。2010 年，抗VEGF藥物雷珠單抗首先被批準(zhǔn)在國內(nèi)用于治療濕性AMD，2014年3月國內(nèi)又批準(zhǔn)國產(chǎn)的康柏西普；國際上則除雷珠單抗外，還有培加他尼(pegaptanib)、貝伐單抗(bevacizumab)、阿柏西普(afibercept)。各類藥物的情況簡述如下。①雷珠單抗(商品名諾適得)：在抗VEGF藥物中，雷珠單抗是一種人源化的抗VEGF鼠單克隆抗體片段(Fab)[15]，是眼內(nèi)應(yīng)用特別設(shè)計(jì)制備，與所有VEGF-A的異構(gòu)體均有高度親和力。雷珠單抗于2006年由美國食品和藥物監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)用于濕性AMD治療，歐盟則于2007年批準(zhǔn)將雷珠單抗應(yīng)用于濕性AMD的治療。②培加他尼0.3 mg (商品名Macugen)是一種聚乙二醇化的抗VEGF 單鏈DNA適體，用于玻璃體腔注射。培加他尼于2004年經(jīng)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于濕性AMD治療[16-17]，是最早應(yīng)用于濕性AMD的抗VEGF藥物，但因臨床應(yīng)用過程中逐漸發(fā)現(xiàn)其對視力穩(wěn)定的效果不佳，目前的應(yīng)用范圍已逐漸縮減[18]。③貝伐單抗(商品名Avastin，阿瓦斯汀)是抗 VEGF人源化鼠單克隆抗體，被廣泛用于濕性AMD的治療，但未被正式批準(zhǔn)用于眼內(nèi)[19]。 目前眼內(nèi)注射屬超說明書使用[18]。④阿柏西普(商品名Eylea) 是一種抗VEGF 的融合蛋白，最初是研究應(yīng)用于腫瘤治療，與VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及PIGF1、PIGF2有高親和力。阿柏西普于2011年由FDA、2012年由歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)(European Medicines Agency,EMA)應(yīng)用于濕性AMD的治療。目前，在美國阿柏西普和雷珠單抗的應(yīng)用頻率相當(dāng)[20]。⑤康柏西普(朗沐/KH902)與阿柏西普相似，也是一種重組融合蛋白，含有幾個人類VEGF 受體1(Flt-1)、受體2 (KDR)和人類免疫球蛋白Fc片段受體配體結(jié)合域[21]。阿柏西普和康柏西普兩種藥物在與VEGF受體1和受體2結(jié)合后，與IgG融合，減少VEGF表達(dá)。靶向VERG受體的小干擾RNA也正在研究中[18]?？蛋匚髌沼?014年3月在國內(nèi)批準(zhǔn)上市應(yīng)用于濕性AMD的治療。

2　各種抗VEGF藥物治療間的分子差別

貝伐單抗和雷珠單抗有同一鼠單克隆抗VEGF演化而來，但在分子水平上有些差異。與貝伐單抗相比，雷珠單抗具有低濃度、較長療效和更高的視網(wǎng)膜穿透和效價中和VEGF能力。動物實(shí)驗(yàn)顯示雷珠單抗更好地局限于注射眼，而貝伐單抗在非治療眼也有較大作用[22]。

與雷珠單抗的VEGF-A高親和力不同，阿柏西普還與PIGF和VEGF-B結(jié)合，康柏西普還有與VEGF-C結(jié)合的位點(diǎn)。也就是說雷珠單抗和貝伐單抗只能阻斷VEGF-A的所有亞型，而阿柏西普則阻斷VEGF-A、VEGF-B和PIGF?？蛋匚髌談t在阻斷VEGF-A所有亞型的同時，也阻斷了VEGF-B、VEGF-C及PIGF1。但這些在臨床上的益處還未得到證實(shí)。臨床前期的數(shù)據(jù)顯示VEGF-B具有神經(jīng)保護(hù)和心血管保護(hù)作用[21，23-27]。

3　各種抗VEGF藥物治療間的差別

除了明顯的分子差異，雷珠單抗和貝伐單抗的靶向及批準(zhǔn)的治療途徑也不同。安全和(或)有效數(shù)據(jù)不能相互延用[28]。

對比年齡相關(guān)性黃斑病變的治療試驗(yàn)(CATT)是多中心隨機(jī)試驗(yàn)，患者被分為4個治療組接受雷珠單抗或貝伐單抗玻璃體腔注射每月1次或每月評估后按需治療[29-30](CATT Research Group, 2011, 2012)。在2年的時間中，雷珠單抗和貝伐單抗對視力的影響相似?？偟膩碚f，每月注射雷珠單抗或貝伐單抗比按需注射效果更好。2種藥物都有減少視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下液體的效果，但雷珠單抗可更大幅度減少中心凹厚度和視網(wǎng)膜厚度/中心凹厚度。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示有更多應(yīng)用雷珠單抗患者治療后視網(wǎng)膜水腫消失。在第2年按需治療研究中，貝伐單抗組患者比雷珠單抗組患者平均多注射了0.6次，在2年期間則平均多注射了1.5次。發(fā)生嚴(yán)重的全身性不良事件的患者貝伐單抗組也較雷珠單抗高。

在GEFAL研究[31]中，前瞻性、非劣性、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)在38個法國眼科中心進(jìn)行。1年后的結(jié)果：使用貝伐單抗的視力不差于雷珠單抗的，安全性近似；雷珠單抗則在解剖結(jié)構(gòu)改善上更有優(yōu)勢。

IVAN是英國進(jìn)行的對比雷珠單抗(0.5 mg)或貝伐單抗(1.25 mg)每月注射或按需治療的隨機(jī)研究[32-33]。視力在連續(xù)或間斷治療組相似，在嚴(yán)重全身不良事件發(fā)生中，雷珠單抗與貝伐單抗組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有1篇Meta分析3個直接對比研究的文章指出，與雷珠單抗對比，貝伐單抗發(fā)生眼部不良事件的比例顯著增高，發(fā)生嚴(yán)重的感染和胃腸道反應(yīng)比例更高[34]。

另1篇Meta分析顯示，貝伐單抗與雷珠單抗治療濕性AMD的效果相類似，但與雷珠單抗有關(guān)的不良事件少于貝伐單抗[35]。

在2種相似的設(shè)計(jì)，非劣性3期研究[VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD (VIEW 1, VIEW 2)]濕性AMD對比每月和每2月玻璃體阿柏西普用藥與每月注射雷珠單抗[36]。方法是開始3個月每月注射阿柏西普后，再每月和每2個月注射，在52周時與每月注射雷珠單抗比較，2種方法均無明顯劣勢。眼部及全身不良事件在各組間也相似[37]。52周主要終點(diǎn)后，VIEW 研究又將隨訪期延至96周，研究設(shè)計(jì)方案由固定轉(zhuǎn)化為可變方案，但要求至少每季度注射1次，并可根據(jù)解剖和視力情況，臨時增加注射。96周后，所有阿柏西普組和雷珠單抗組在提高視力方面效果相同；96周時，2 mg阿柏西普每8周組與雷珠單抗在視力結(jié)果上相似，但平均注射次數(shù)少5次。但是VIEW 研究未做阿柏西普與每2月注射0.5 mg雷珠單抗及與個體化雷珠單抗注射的比較。

因?yàn)榈?年無固定治療方案，2 mg阿柏西普每8周注射的治療方案是否可使患者長期受益并不確定[38]。EMA對此研究的評價報(bào)告陳述：“2年的研究結(jié)果未能為臨床醫(yī)師提供穩(wěn)定初始視力提高理想的適合指導(dǎo)方案”。因而人類藥劑制品委員會(The Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)建議通過進(jìn)一步做臨床應(yīng)用研究確定理想的用藥方法。另一針對糖尿病性黃斑水腫患者臨床研究，采用阿柏西普8周治療方案中觀察到的“鋸齒狀”光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography， OCT)表現(xiàn)提示，此方案對濕性AMD并不理想[39]。

VIEW研究揭示阿柏西普1年的腦血管不良事件明顯高于雷珠單抗。阿柏西普的長期(>2 年)安全數(shù)據(jù)目前尚缺乏。

對培加他尼或康柏西普大的比較性研究尚未見報(bào)道。

4　系統(tǒng)性血栓栓塞不良事件

雖然需要更多的數(shù)據(jù)來詮釋抗VEGF治療過程中的血液動力學(xué)和藥物(代謝)動力學(xué)[40]，有關(guān)研究安全數(shù)據(jù)顯示不良事件發(fā)生率在不同抗VEGF藥物治療中相近。動脈血栓的發(fā)生低于老年患者的自然發(fā)生風(fēng)險[41]，目前也沒有抗VEGF藥物引起血栓栓子發(fā)生率升高副作用的報(bào)道[40]。冗長的VEGF治療有增加血栓栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險，所有患者在接受抗VEGF藥物治療時均要求進(jìn)行長期全面的監(jiān)測[41-43]。雖然抗VEGF藥物治療存在風(fēng)險，但與其對視力提高相比，仍有較好的應(yīng)用價值[41]。

5　國內(nèi)目前應(yīng)用的2種抗VEGF藥物——雷珠單抗和康柏西普

5.1雷珠單抗對濕性AMD治療研究針對濕性AMD的治療，雷珠單抗的臨床研究可謂包羅萬象。具有固定治療方案的MARINA，ANCHORE，PIER，和EXCITE研究，716位微小經(jīng)典型及隱匿型CNV患者參與MARINA，這是一個隨機(jī)多中心空白對照3期臨床研究。患者接受每月注射0.3 mg或0.5 mg雷珠單抗或假注射共24個月。在12個月時，95%雷珠單抗注射眼與62%假注射眼視力喪失<15個字母。視力提高>15字母的眼在0.5 mg雷珠單抗組占34%。24個月時 90%注射0.5 mg雷珠單抗組視力保持穩(wěn)定，視力喪失少于15個字母，假注射組則53%。24個月時平均視力提高7個字母，33%0.5 mg注射組眼提高>15字母，42%眼視力≥20/40。雷珠單抗注射治療的2組都達(dá)到了阻止CNV發(fā)展和減少熒光血管造影的滲漏面積的目的，其中前3個月的功能和解剖恢復(fù)最為迅速，并保持至24個月[42-43]。另外，雷珠單抗的治療有報(bào)道使患者的近視力、遠(yuǎn)視力以及與視力有關(guān)的生活質(zhì)量有大幅提高(調(diào)查表格quanlity-of-life questionaires，NEI-VFQ-25)[44]。

ANCHORE研究是納入了423例經(jīng)典型CNV為主AMD患者的前瞻性隨機(jī)3期臨床研究，0.3mg或0.5 mg雷珠單抗每月注射與標(biāo)準(zhǔn)光動力療法(photodynamic therapy, PDT)治療對比，如果3個月后熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)顯示有熒光滲漏，PDT會重復(fù)進(jìn)行。24個月時，90%的0.5 mg雷珠單抗注射組和24%的PDT組視力喪失少于15個字母。0.5 mg 組中41%患眼視力提高>15個字母，>30個字母占12%，而PDT組則是6%。24個月時雷珠單抗治療組視力提高平均11個字母，38%的患眼視力≥20/40。研究顯示基線視力或病灶大小與視力預(yù)后無關(guān)[13,44]。

PIER研究是3b期臨床研究，有182例各類病灶的AMD患者參與，治療方案是前3個月連續(xù)每月注射雷珠單抗共3次(負(fù)荷治療)后改為3個月注射1次。假注射組12個月時喪失16個字母，注射組則維持在基線視力[44]，90%0.5 mg注射組眼視力喪失少于15個字母，假注射組則是49%，13%0.5 mg注射組眼及10%假注射組的患眼視力提高>15個字母；在每月連續(xù)注射初始3個月后改為季度注射，視力則于12個月時回落至基線，顯示季度注射效果明顯差于每月注射[45]。這個結(jié)果也得到了EXCITE研究的證實(shí)。EXCITE研究[46]中，353例各類型CNV的AMD患者隨機(jī)均等分成3組：0.3 mg季度注射組，0.5 mg季度注射組和0.3 mg每月注射組。各組均經(jīng)過的負(fù)荷注射階段和9個月維持階段(按分組每季度注射或每月注射)，12個月時平均視力提高均高出基線，但季度注射組則12個月時的視力低于注射后3個月時的視力，分別是0.3 mg組減少了2.2個字母和0.5 mg組減少了3.1個字母。

非固定治療方案的臨床研究包括PrONTO、CATT、SECRE和HARBOR，小樣本、開放式、前瞻性非隨機(jī)的PrONTO研究[47]對方案是負(fù)荷注射后，改為由OCT指導(dǎo)的不同間隔時間的按需注射(>1個月)，再治療的標(biāo)準(zhǔn)是視力喪失5個字母以下和OCT檢測到中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness， CRT)增加>100 μm；新發(fā)的經(jīng)典型CNV；新的黃斑部出血或持續(xù)性黃斑積液。雖然注射次數(shù)少而最終視力與MARINA和ANCHORE研究結(jié)果相似，但因設(shè)計(jì)不同，其可比性受限。雖然PrONTO是小樣本開放性的研究，仍然提示由OCT指導(dǎo)的非固定時間再治療，可在減少注射次數(shù)情況下保持負(fù)荷治療來提高視力。

CATT是隨機(jī)臨床研究，是對雷珠單抗和貝伐單抗的有效性和安全性、確定按需治療方案(PRN)與每月注射方案對長期視力保持的情況。CATT研究號稱是“對積液零容忍”的最嚴(yán)格研究，除其他再治療的標(biāo)準(zhǔn)外，OCT采用放射線掃描方式檢測到的任何積液都是再治療的條件。12個月時，每月注射組平均注射了11.7針，按需治療組注射6.9針，視力提高分別為8.5個字母和6.8個字母[48]。基于此種臨床研究設(shè)計(jì)，按需治療方案不亞于每月治療組。

CATT的第2 年研究數(shù)據(jù)顯示,每月注射組再次隨機(jī)分為繼續(xù)每月注射組和按需治療組后,按需治療組比繼續(xù)每月注射組下降了1.8個字母。 2年的視力結(jié)果與第1年的結(jié)果相比,每月注射組視力提高8.8 個字母,按需治療組提高了6.7 個字母[48]。也就是說，第2年變?yōu)榘葱柚委熀蟮幕佳蹖⒌?年連續(xù)月治療后提高的視力字母數(shù)優(yōu)勢全部喪失[14]。

SECURE[49]和HORIZON[50]是前瞻性擴(kuò)展研究，是對玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg治療濕性AMD的安全性和有效性評估。HORIZON是對完成MARINA、ANCHOR或FOCUS研究的患者延長24個月多中心、開放性的追蹤研究，目的是對多次玻璃體腔按需注射0.5 mg雷珠單抗治療的長期安全性、耐受性和有效性做出評價；同樣是追蹤研究的SECURE研究，延長時間是4.2年，對象是完成1年雷珠單抗注射的EXCITE或SUSTAIN研究[51]的患者。SECURE研究結(jié)果與HORIZON研究發(fā)現(xiàn)一致，均顯示原研究中每月注射雷珠單抗后所獲得的視力提高優(yōu)勢在逐漸減少，在研究結(jié)束時共下降了7.5個字母(原雷珠單抗治療組)。說明CNV是終身發(fā)展的疾病，需要不間斷的隨訪和有效的治療。SEVEN-UP研究[52]也證實(shí)在大多數(shù)患者中這種疾病的頑固性。

各種延長性研究為雷珠單抗治療的安全性提供了大量數(shù)據(jù)，玻璃體腔注射雷珠單抗引起的眼內(nèi)炎在SECURE研究中的發(fā)生率僅為0.9%，HORIZON研究為0.2%，與2年研究的MARINA的1.0%及ANCHOR的1.1%相仿。在SECURE研究中，動脈血栓栓子事件(ATEs)(分類按腦血管出血、缺血性腦血管病變、心肌梗死和動脈栓子和血栓)發(fā)生于5.6%接受雷珠單抗注射治療的患者。與ANCHOR和MARINA的研究數(shù)據(jù)4.4%～5%，HORIZON研究在原雷珠單抗治療組5.3%數(shù)據(jù)接近。

LUMINOUS則是對全球范圍臨床應(yīng)用雷珠單抗患者長期安全性和有效性的研究項(xiàng)目，目前尚無最后完成結(jié)果[14]。

HARBOR研究[53]是唯一采用SD-OCT監(jiān)測進(jìn)行PRN治療與每月注射雷珠單抗對比的研究。通過對0.5 mg和2.0 mg玻璃體腔注射按需和每月注射，對比12個月有效性和安全性，參加患者共1 098例，隨機(jī)分至0.5 mg或2.0 mg雷珠單抗注射組，完成前3個月負(fù)荷治療后，再進(jìn)行每月或按需治療。12個月時，與基線相比，視力提高分別為10.1個字母(0.5 mg每月注射組)，8.2個字母(0.5 mg 按需治療組)，9.2個字母(2.0 mg每月注射組)，8.6個字母(2.0 mg 按需治療組)。12個月時，視力提高≥15個字母的比率分別為43.5%(0.5 mg每月注射組)，30.2%(0.5 mg 按需治療組)，36.1%(2.0 mg每月注射組)和33.0%(2.0 mg 按需治療組)。CRT均有減少，分別為172、161.2、163.3和172.4。平均注射次數(shù)是7.7(0.5 mg 按需治療組)和6.9次(2.0 mg 按需治療組)。按需治療組注射次數(shù)(6.9～7.7)少于每月注射組(11.2～11.3)次數(shù)情況下，所有治療組視力提高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.2～11.3個字母)及解剖學(xué)方面的提高。在高劑量2 mg注射情況下，也無其他新的安全問題出現(xiàn)。HARBOR試驗(yàn)顯示0.5 mg雷珠單抗注射治療濕性AMD結(jié)果最為理想，但每月隨訪SD-OCT監(jiān)測下的按需治療方案，未表現(xiàn)出明顯劣勢。

治療和延長(treat-and-extend)也是一種非固定式治療方案，目的也是減少治療次數(shù)和隨訪次數(shù)。3次雷珠單抗或貝伐單抗負(fù)荷治療后，繼續(xù)每月注射治療直到CNV無明顯活動跡象，即無視網(wǎng)膜下液，視力下降<5個字母，無持續(xù)的或復(fù)發(fā)出血。120例患者參加了此研究[54]。當(dāng)患者病灶無滲出時，下次回訪及注射時間可推遲2周，最多可推遲12周。如果有活動性CNV改變，隨訪及注射時間則縮短2周。平均視力提高為(9.5±10.9)個字母(12個月)和(8.0±12.9)個字母(24個月)，平均隨訪/注射次數(shù)第1年是8.6±1.1，第2年是(5.6±2.0)次。12個月和24個月后，97.5%和95.0%患者視力下降<15個字母。研究結(jié)果顯示治療和延長的治療方案可以在治療和隨訪次數(shù)減少的情況下，使患者的治療效果與月注射的主要臨床研究結(jié)果相當(dāng)。目前此方案在歐洲盛行[14]。

雖然治療欠缺是目前主要議題，但過度治療可能導(dǎo)致的并發(fā)癥也應(yīng)考慮，有報(bào)道相當(dāng)多的每月注射患者2年后出現(xiàn)地圖樣萎縮(GA)的面積增大，而按需治療的患者中只有15%出現(xiàn)此狀況[14]。

5.2康柏西普對濕性AMD治療的證據(jù)玻璃體腔注射康柏西普通過對非人類靈長類動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)可阻止病灶發(fā)展和CNV滲漏[55-56]，也從體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中顯示出對血管生長的明顯抑制作用[57]。I期臨床試驗(yàn)也顯示康柏西普可提高濕性AMD患者的最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)，降低CRT和減小CNV面積[58]。

AURORA研究時長為12個月，隨機(jī)性雙盲多中心控制劑量實(shí)驗(yàn)，interval-ranging Phase 2 clinical trial分為3個月加載期及隨后的穩(wěn)定期(Li等, 2014)?；颊唠S機(jī)分組為0.5 mg或2 mg玻璃體腔注射組，連續(xù)3個月每月1次，3次注射劑量后，每組重新隨機(jī)分組至每月注射或按需注射組，注射劑量不變。122例患者納入實(shí)驗(yàn)，在3個月的最初結(jié)點(diǎn)，BCVA平均提高在0.5 mg和2.0 mg分別是8.97和10.43個字母；在12個月時，0.5 mg 按需治療組，0.5 mg每月注射組，2.0 mg 按需治療組和2.0 mg 每月治療組的平均BCVA比基線分別提高了14.3、9.3、12.4和15.4個字母；各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在12 個月的研究中，重復(fù)性的眼內(nèi)注射耐受性好?？蛋匚髌找蚨且环N有希望的玻璃體腔注射治療濕性AMD的藥物[59]。

康柏西普Ⅲ期臨床研究PHOENIX[60]，用于探索康柏西普對BCVA的影響。研究包含治療組和對照組。對照組在前3個月每月1次接受假注射后轉(zhuǎn)為接受治療，從第3個月末開始連續(xù)3個月每月接受1次康柏西普注射，隨后每3個月注射1次；治療組前3個月每月1次康柏西普注射后，第4、5個月接受假注射，第6個月給予康柏西普注射，隨后每3個月注射1次。2組都隨訪至12個月。12個月結(jié)束時，治療組患者的BCVA較基線變化平均值增加了10個字母數(shù)。PHOENIX研究中的頻域OCT和FFA圖像表明，在3個月核心期末，治療組患者的內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度和CRT都顯著減少，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組經(jīng)轉(zhuǎn)為接受治療后，12個月的SD-OCT和FFA結(jié)果和治療組接近。與基線相比，在3個月末治療組內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度減少了79 μm。與此同時，對照組無顯著變化。然而對照組經(jīng)轉(zhuǎn)為接受治療后，取得了相似的內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度改善[61]。在3個月末，治療組CRT<320 μm的患者比例為88%，而在基線這一比例為63%。12個月末這一數(shù)字仍然保持為88%。對照組中，3個月末，僅有51%的患者CRT<320 μm，高于基線時的37%。當(dāng)對照組經(jīng)轉(zhuǎn)為接受治療后，12個月末，有93%的患者CRT<320 μm[61]。治療組在3個月末最大限度地減少了視網(wǎng)膜下積液，對照組則無明顯改變。對照組經(jīng)轉(zhuǎn)為接受治療后，結(jié)果類似于治療組。在整體病損面積和CNV面積等方面，2組均較基線無明顯改變[61]。

對比雷珠單抗在PIER研究中，前3針雷珠單抗每月治療后，然后按照每3個月1次注射方式持續(xù)至12個月，結(jié)果患者的BCVA較基線變化平均值降低了0.2個字母數(shù)?？蛋匚髌疹A(yù)示能以更低的注射頻次取得更好的視力結(jié)果[60]。

5.3國內(nèi)濕性AMD治療現(xiàn)狀濕性AMD的主要表現(xiàn)是CNV生成，引起視網(wǎng)膜出血、滲出、水腫。通常急性發(fā)病，病情進(jìn)展快，主要影響中心視力。診斷可根據(jù)患者視力下降，眼底表現(xiàn)、懷疑有CNV生成時可做進(jìn)一步的FFA及OCT明確診斷，確診后的患者病變活動性可用無創(chuàng)性檢查OCT監(jiān)測[5，18]。濕性AMD根據(jù)新生血管生長的部位分為中心凹下型[病變位于黃斑中心無血管區(qū)(FAZ)正下方]、中心凹旁型(病變距離FAZ中央<200 μm)和中心凹外型(病變距離FAZ中央≥200 μm)。如果按病灶中FFA中的典型CNV所占比例又可分為經(jīng)典為主型(典型CNV面積占50%以上)、微小經(jīng)典型(典型CNV面積<50%)及隱匿型[5]。

雖然有報(bào)道濕性AMD治療根據(jù)病灶生長的部位及典型CNV所占的比例選擇抗VEGF和(或)PDT也取得較好的治療效果，但在多中心隨機(jī)對照的臨床研究中顯示對濕性AMD的治療無論是經(jīng)典型還是隱匿型，抗VEGF類藥物均是首選，顯示出比PDT或聯(lián)合PDT效果更好的結(jié)果[13]。

根據(jù)國內(nèi)情況，2013年《中華眼底病雜志》7月發(fā)表了由中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組牽頭，國內(nèi)眼底病專家在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，通過系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索和全球臨床研究證據(jù)的分析，結(jié)合我國AMD的特殊表現(xiàn)和社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r，制訂了《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》，對疾病的診斷和治療都進(jìn)行了規(guī)范[5]。當(dāng)時國家批準(zhǔn)用于眼科治療的抗VEGF藥物只有雷珠單抗，康柏西普使對濕性AMD的治療有了可替代藥物。中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組制定AMD臨床指南中，中心凹下或中心凹旁的經(jīng)典為主型CNV ，以玻璃體腔注射抗VEGF藥物為首選治療方法。如果因各種原因難以堅(jiān)持，可聯(lián)合PDT。中心凹下或旁微小經(jīng)典型CNV的一線治療為抗VEGF。中心凹外CNV則可使用局部激光光凝或抗VEGF藥物治療。治療的方法是否選擇首次連續(xù)3次的負(fù)荷治療還是1次后即根據(jù)病變活動性按需治療？根據(jù)以往的臨床研究，2013年臨床指南推薦的治療方法3針負(fù)荷治療(初始3個月每月1針,連續(xù)3針)后，每月隨訪，病變的持續(xù)活動或再次出現(xiàn)活動病變時即重復(fù)注射治療。再治療的標(biāo)準(zhǔn)如下：①活動性病變雖有改善但仍然持續(xù)存在；②病變改善但又出現(xiàn)新的活動性病灶，包括FFA發(fā)現(xiàn)新的CNV病灶、新的黃斑出血，OCT顯示視網(wǎng)膜內(nèi)或下有積液、視網(wǎng)膜增厚、與病灶相關(guān)的視力下降、視網(wǎng)膜色素上皮脫離(PED)面積增大；③對于漿液性PED治療前后無明顯變化的患者，可暫時終止治療；④病變對治療無應(yīng)答的可考慮其他治療措施。目前病變活動性多建議采用無創(chuàng)性O(shè)CT檢查監(jiān)測，有疑問時再考慮FFA或吲哚菁綠造影。OCT對1型CNV(隱匿型CNV)檢查可發(fā)現(xiàn)CNV位于視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)下，可伴有纖維血管膜或漿液性PED，視網(wǎng)膜下積液可表現(xiàn)為暗區(qū)位于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層和RPE間，經(jīng)常會伴有外層視網(wǎng)膜外界膜-光感受器復(fù)合層的斷裂。視網(wǎng)膜內(nèi)積液則表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層內(nèi)的近圓形低反射囊腔樣改變，但不是所有的囊樣改變都是滲出。在OCT 中，2型CNV(也稱經(jīng)典型CNV)位于視網(wǎng)膜下，多數(shù)表現(xiàn)為與高反射視網(wǎng)膜下病灶有關(guān)的較小的不連續(xù)PED，伴有視網(wǎng)膜增厚、SRF、囊樣腔和PED。OCT目前是在濕性AMD診斷和治療效果觀察的最常用檢查手段。通過對比黃斑部的厚度和形態(tài)可評價患者對治療的反應(yīng)及發(fā)現(xiàn)新病灶。注射治療中注意可能出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的并發(fā)癥有眼局部反應(yīng)葡萄膜炎、高眼壓，全身性反應(yīng)則包括高血壓、心肌梗死、腦卒中等。與注射有關(guān)的并發(fā)癥則有眼內(nèi)炎等[5，14]。

濕性AMD病變以目前的治療方法仍然表現(xiàn)為終身活動性的，抗VEGF藥物需重復(fù)治療。多個臨床研究采用初始3個月連續(xù)注藥的負(fù)荷治療，取得可與每月注藥相當(dāng)?shù)寞熜?。目前國?nèi)臨床多采用臨床指南推薦的負(fù)荷治療后按需治療方案，采用治療“存在的活動性的新生血管膜”的按需治療方法或OCT監(jiān)測按需治療，都取得確定療效。但因受各種因素的影響，也有學(xué)者采用1針注射后按需治療。目前2種治療方案的多中心比較研究仍在進(jìn)行中。治療和延長方案應(yīng)該是目前最經(jīng)濟(jì)、有效方法，不但可最大程度上維持患者的視力，也可減少患者的隨訪和治療次數(shù)，減少醫(yī)師的工作量，使雙方的利益最大化。

6　結(jié)語

毫無疑問,抗VEGF玻璃體腔注射是目前治療濕性AMD的首選藥物,大量臨床研究顯示較好的治療效果來自于有較好基線視力的患者，但多數(shù)臨床試驗(yàn)及臨床實(shí)際工作中，很多患者因病灶較大造成視力下降明顯時才會就診治療，連續(xù)有效的不間斷治療也有可能受各種原因影響，早診斷、早治療及規(guī)范化治療是保證治療效果的重要因素。

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