抗肝細胞癌血管生成藥物的研究進展

劉凱　包劍鋒

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第6大常見癌癥，也是全球癌癥相關死亡的第2大原因，預后差，病死率高[1]。2015年我國HCC發(fā)病例數約46.61萬，病死例數約42.2萬，發(fā)病率和病死率均占到全球50%以上[2]。早期HCC首選治療方法是手術切除和肝移植。但HCC起病隱匿，進展迅速，確診時患者多已是局部晚期或發(fā)生遠處轉移，已不具備手術指征，而處于晚期HCC的患者治療困難，病死率高。目前，晚期HCC的主要通過分子靶向藥物進行全身治療，主要作用于靶點發(fā)揮作用：生長因子及受體、Ras/Raf/Mek/Erk信號通路、PI3k/Akt/mTOR信號通路、NF-κB信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、細胞周期相關因子、抗血管生成[3]。HCC屬于典型的富血管惡性腫瘤，對血管的依賴性較其他腫瘤更為明顯，此外微血管內皮細胞相對穩(wěn)定，突變率低，相比其他靶點，誘導耐藥發(fā)生的概率較低；血管內皮腫瘤細胞可直接被血液中的藥物作用，避免藥物靶向運輸的問題等，因此抗血管生成治療有很大優(yōu)勢。然而，隨著臨床逐步廣泛應用，抗HCC血管生成藥物也暴露出不足之處，本文就其研究進展綜述如下。

1　抗HCC血管生成藥物及其不足之處

1.1主要抗血管生成藥物研究發(fā)現，血管內皮細胞生長因子（VEGF）是可直接作用于血管內皮細胞的最強生成因子[4]，且血小板源性生長因子（PDGF）在HCC中亦高表達，因此VEGF與PDGF成為抗HCC血管生成治療的2個重要靶點[5]。其主要代表藥物：一線藥物如索拉菲尼（德國拜耳藥業(yè)，200mg/片，NDA：207012），二線藥物如貝伐珠單抗（瑞士羅氏制藥，4ml/瓶，BLA：125085）、舒尼替尼（美國輝瑞公司，25mg/片，NDA：021938）、雷莫蘆單抗（美國禮來公司，100mg/瓶，BLA：125477）等。

索拉菲尼一方面通過抑制Raf/Mek/Erk信號傳導通路中Raf-1、B-Raf的絲氨酸/蘇氨酸激酶直接發(fā)揮抑制腫瘤生長作用，另一方面通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）-1、VEGFR-2，VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）的酪氨酸激酶及干細胞生長因子（c-Kit）受體活性來阻止腫瘤新生血管形成，間接抑制腫瘤細胞生長。一項關于索拉菲尼治療晚期HCC的大型前瞻性隨機對照臨床試驗表明，肝功能Child-Pugh A和B患者的中位生存期分別為322、240d，無進展生存期分別為183、208d，提示治療越早，獲益越多[6]；而在另一項試驗中，索拉菲尼將不能手術的肝功能Child-Pugh A的肝硬化HCC患者中位生存期延長了2.8個月；同時一項隨機試驗也表明索拉菲尼能給患者帶來生存獲益；這些研究都進一步證實索拉菲尼已成為全身治療晚期HCC的一線藥物[7]。因此，索拉菲尼是被美國FDA批準的唯一一個用于治療進展期HCC患者的抗血管生成藥物。

以阻斷VEGF/VEGFR信號傳導通路為靶向的貝伐珠單抗與以VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β、Kit、Fms樣酪氨酸激酶3和RET等為靶點的舒尼替尼盡管也能夠抑制HCC細胞生長，提高晚期HCC患者生存期，但是在療效上都尚未超越索拉菲尼，僅作為二線治療藥物。一項比較舒尼替尼與索拉菲尼用于治療晚期HCC的國際多中心、隨機、開放、Ⅲ期臨床研究結果顯示，與索拉菲尼相比，舒尼替尼在延長中位生存期、疾病進展時間方面并沒有提高，但嚴重不良反應事件發(fā)生率卻提高了8%，因此該臨床試驗被迫提前終止[8]；而貝伐珠單抗在晚期HCC患者中進行的Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現，13%的患者表現出部分緩解和65%的患者無進展生存期為6個月，盡管表現出良好療效，但與索拉菲尼比較仍有差距[9]。

雷莫蘆單抗是重組IgG1單克隆抗體，能夠特異性地與VEGFR-2結合，阻斷其與VEGF配體結合，進而阻止VEGFR-2激活發(fā)揮作用。一項評估雷莫蘆單抗在治療HCC安全性和療效性相關的隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期研究發(fā)現，在甲胎蛋白≥400 ng/ml的亞組中，治療組在中位生存期上比對照組提高了3.6個月，且P＜0.05[10]。Kudo等[11]研究進一步發(fā)現雷莫蘆單抗可改善總生存期、無進展生存期及客觀反應率，且耐受性良好，因此雷莫蘆單抗目前被作為治療HCC的“孤兒藥”。

1.2最新研制的抗血管生成藥物為尋找能夠超越索拉菲尼療效的藥物，研究者們作了不少研究和探索。如阿西替尼（美國輝瑞公司，5mg/片，NDA：202324）是作用于VEGFR1-3、PDGFR和c-Kit等靶點的選擇性抑制劑，雖然已成為治療晚期腎癌的二線抗VEGF的靶向藥物，但在一項全球、隨機化、安慰劑對照Ⅱ期研究中發(fā)現，阿西替尼對局部晚期或轉移性HCC患者的臨床療效卻不盡如人意，阿西替尼組中位生存期為12.7個月，安慰劑組為9.7個月（P=0.287），結果未能達到設計終點[12]；而linifanib、brivanib等相關新藥在與索拉菲尼相比較的Ⅲ期臨床研究中療效均未達到試驗目的[13-14]。

1.3臨床耐藥現象盡管索拉菲尼相比其他VEGF靶向藥物，在晚期HCC患者中表現出更優(yōu)的生存獲益，然后隨著臨床的廣泛應用，索拉菲尼僅僅對30%的晚期HCC患者有效，而且在使用6個月內即出現耐藥現象[15]；加之，它僅能將患者的中位生存期延長到不足1年，疾病進展時間未超過4個月，而且84%的患者會因不良反應事件導致頻繁減少劑量，主要不良反應包括嚴重的皮膚毒性（30%）、厭食（13%），17%的患者會因肝功能不全（6%）停止治療[16-17]。而Howell等[18]研究進一步證實索拉菲尼治療晚期HCC誘發(fā)的毒副反應與患者的總生存期密切相關。這些都限制了索拉菲尼在臨床上的使用。

2　應對策略

目前大多數患者接受索拉菲尼治療后最終都會發(fā)生獲得性耐藥，反而嚴重抵消了其臨床療效，這已成為HCC治療的嚴峻挑戰(zhàn)。面對這種困境，臨床采取了諸多方法來提高晚期HCC患者生存期，包括多種抗血管藥物聯(lián)合肝動脈化療栓塞術（TACE）、索拉菲尼聯(lián)合化療、免疫治療及耐藥抑制劑治療等。

2.1抗血管藥物聯(lián)合TACE目前治療不能手術切除的中晚期HCC患者最常用的方法是TACE，但其可引起腫瘤組織缺氧而使VEGF及PDGFR高表達，這可能是其觸發(fā)血管生成機制導致腫瘤復發(fā)的重要因素[19]。根據抗血管生成藥物的作用靶點，兩者聯(lián)合應用在理論上可進一步提高療效。

Chao等[20]應用索拉菲尼聯(lián)合TACE治療197例中期HCC患者，結果表明完全緩解率、部分緩解率分別為52.6%、16.8%，中位無進展生存期和中位疾病進展期分別為384、415d，3年生存率為86.10%，且因不良事件停止治療率較低，該研究結果表明TACE與索拉菲尼聯(lián)合治療HCC的患者耐受性和療效較好。在一項評價索拉菲尼聯(lián)合TACE治療124例巴塞羅那分期（BCLC）B與C的HCC患者療效的臨床研究中發(fā)現[21]，BCLC-B患者中接受索拉菲尼+TACE治療的比單獨接受TACE在生存期上提高了7個月，而BCLC-C患者中接受索拉菲尼+TACE治療的則將生存期從4個月提高到9個月，并且接受索拉菲尼+TACE治療的患者中部分緩解率增加（43.2%vs 3.3%），毒副反應均可控，這進一步證實了在治療BCLC-B與C的HCC患者中，TACE聯(lián)合索拉菲尼比索拉菲尼或TACE單獨使用更有效，尤其BCLC-C患者中有顯著的生存獲益和腫瘤縮小。

在一項貝伐珠單抗聯(lián)合TACE治療TACE-抵抗性HCC的安全性和有效性臨床試驗中發(fā)現，13例患者中部分緩解2例，疾病穩(wěn)定8例，疾病進展3例，中位無進展生存期為356.5d，中位生存期為410d；ECOG評分改善者6例，肝功能改善者6例[22]。這說明貝伐珠單抗聯(lián)合TACE治療HCC可以改善患者肝功能，阻止其進一步惡化。而在國外一項評估TACE聯(lián)合貝伐珠單抗治療HCC患者療效的Ⅱ臨床試驗結果中發(fā)現并沒有改善生存期，反而有嚴重的膿毒癥不良反應[23]。因此，這兩者聯(lián)合應用在HCC患者的療效有待以后臨床研究進一步明確。

為了評估舒尼替尼聯(lián)合TACE治療晚期HCC的安全性和療效性而進行的一項Ⅱ前瞻性試驗結果表明，16例患者中部分緩解2例，疾病穩(wěn)定11例，中位生存期為8個月，總生存期為14.9個月，臨床收益率達81%，且作為潛在血管生成標志物的可溶性VEGFR-2、IL-8及IL-21水平下降，該試驗說明聯(lián)合治療具有良好生存獲益，且毒性可控[24]。Chen等[25]應用舒尼替尼聯(lián)合TACE治療晚期HCC患者，發(fā)現中位生存期、中位疾病進展時間分別延長了2.5、1.4個月，這說明舒尼替尼聯(lián)合TACE比單獨治療晚期HCC療效佳，這可作為治療晚期HCC的一種方案選擇。

2.2索拉菲尼聯(lián)合化療與其他實體瘤相反，全身化療在治療HCC并未被常規(guī)使用，這是因二氫嘧啶脫氫酶，P-糖蛋白基因產物與多藥耐藥基因（MDR-1）高表達而將HCC視為化療耐藥性腫瘤，加之HCC患者多有肝臟疾病，不能耐受全身化療[26]。但當部分晚期HCC患者無法進行TACE或消融術，化療聯(lián)合索拉菲尼治療方案成了潛在選擇，目前已有多項化療聯(lián)合索拉菲尼治療晚期HCC患者以評估療效的試驗。

一項以索拉菲尼為主的化療方案[索拉菲尼+奧沙利鉑（中國江蘇恒瑞公司，50mg/瓶，批號：H20000337）、索拉菲尼+優(yōu)氟泰（中國天津太河制藥，112mg：50mg/粒，批號：H12021017）]治療140例晚期HCC患者的療效評估試驗中發(fā)現，總觀察人群的完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、疾病進展率分別為2.26%、21.80%、33.08%和42.86%，中位生存時間為9.3個月，累積6個月、1年、2年生存率分別為54.14%、30.83%和8.27%，該結果說明以索拉菲尼為主的化療方案可成為治療晚期HCC較好的姑息療法[27]。而在一個雙盲Ⅱ期研究中，與阿霉素（美國輝瑞公司，50mg/瓶，NDA：050467）單藥治療相比，索拉菲尼聯(lián)合阿霉素能夠延長中位無進展生存期（6.0個月vs 2.7個月，P=0.006）和中位生存期（13.7個月vs 6.5個月，P=0.006）[28]?；诹钊丝上驳亩谘芯拷Y果，CALGB聯(lián)盟進行了一項Ⅲ期臨床試驗以確定相比索拉菲尼單藥治療晚期HCC，索拉菲尼聯(lián)合阿霉素是否能夠提高患者生存期，然而結果令人失望，索拉菲尼+阿霉素組不僅不能提高中位生存期，反而毒副反應更高，該試驗的失敗可能是由于對照組的改變：Ⅱ期試驗是阿霉素，該Ⅲ期試驗是索拉菲尼[29]。

2.3免疫治療眾所周知，HCC主要危險因素包括慢性乙型肝炎與丙型肝炎病毒相關性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等，這些所引起的慢性炎癥與代謝障礙能夠形成免疫抑制環(huán)境并誘導T細胞衰竭，從而避免腫瘤細胞被人體免疫系統(tǒng)清除掉，因此HCC是免疫治療的理想目標，其中免疫檢查點是HCC巧妙規(guī)避免疫反應的重要機制之一[30]。免疫檢查點抑制劑則是通過抑制腫瘤細胞免疫檢查點蛋白活性，如程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）等，使它們無法阻止T細胞過度激活，從而被人體免疫系統(tǒng)清除，發(fā)揮抗腫瘤作用。

納武單抗（美國百時美施貴寶公司，40mg/4ml/瓶，BLA：125527）是一種完全人類免疫球蛋白G4單克隆抗體，PD-1抑制劑，它可阻斷免疫檢查點PD-1與其配體PD-1/PD-L2間的結合作用，從而激活T細胞對腫瘤細胞的免疫能力而發(fā)揮抗腫瘤作用。一項通過對納武單抗劑量的逐步遞增來評估治療非感染與HBV或HCV感染導致的晚期HCC患者的安全性和初步抗腫瘤療效研究顯示，僅17%出現3/4級不良反應，毒性可控；42例可評估的患者中，完全緩解2例，部分緩解6例，70%的患者中位生存期為9個月，62%的患者中位生存期為12個月，且在所有劑量水平和病因分組中都取得良好反應，令人驚喜；而作為Ⅰ/Ⅱ階段試驗劑量增加的一部分，該晚期HCC患者以1次/2周的頻率接受3mg/kg的納武單抗治療，中期分析結果顯示，214例患者中有35例作出客觀反應，其中29例在開始治療的3個月內就作出反應，而所有患者在6、9個月的總生存率分別是82.5%、70.8%；安全性方面，65%的患者發(fā)生過以疲勞、瘙癢和皮疹為主的藥物不良反應，其中18%發(fā)生以AST、ALT升高為主的3/4級不良反應[31]。這些數據都支持納武單抗可成為治療晚期HCC的一種方法，而在多個國家和地區(qū)進行的最新相似臨床試驗結果也進一步支持該結論[32-33]。因此，目前正在進行的國際多中心Ⅲ期臨床研究將納武單抗與作為治療晚期HCC患者的一線藥物索拉菲尼相比較，該試驗納入了726患者，主要終點是總生存期和疾病進展時間，其研究結果值得期待[34]。

Tremelimumab（CP657206）是CTLA-4抑制劑，它是通過阻斷CTLA-4免疫效應增強T細胞的活化和增殖，增強對實體瘤的免疫能力。有研究將Tremelimumab按每90d 15mg/kg的劑量給予20例合并HCV感染的晚期HCC患者，結果部分緩解率為17.6%，疾病控制率為76.4%，疾病進展時間為6.48個月，且病毒載量顯著下降，安全性方面，最常見的3級毒副反應是肝功能試驗升高[35]，這說明Tremelimumab具有抗腫瘤和抗病毒作用，安全性也較好，支持進一步研究。基于消融療法能夠誘導外周免疫反應從而增強CTLA-4抑制劑抗晚期HCC效果，Duffy等[36]對納入的32例晚期HCC患者采用消融+tremelimumab治療進行臨床試驗，結果14例可量化HCV患者（19例合并有HCV）中，有12例病毒載量明顯減少；入組后6周的腫瘤活檢顯示，病情緩解患者病灶局部中CD8+T細胞明顯增加；且腫瘤無進展生存期為6、12個月的概率分別是57.1%、33.1%，中位疾病進展時間為7.4個月，中位生存期為12.3個月；安全性上，最常出現的臨床毒性是1級瘙癢，僅1例因肺炎退出試驗。該研究說明消融療法聯(lián)合tremelimumab治療晚期HCC安全可行，并認為這可能是HCV病毒載量減少的原因。

2.4耐藥抑制劑治療雖然目前還沒有完全了解索拉菲尼獲得性耐藥的分子機制，但是初步研究已發(fā)現有諸多信號通路參與其中，包括EKT、c-Met/Akt、HIF-2α等；亦有研究報道索拉菲尼對HCC細胞的耐藥性可能與自噬機制的改變有關；此外，上皮間質轉化（EMT）不僅對索拉菲尼耐藥，而且對HCC細胞增殖、轉移和復發(fā)也有促進作用；HCC干細胞可能對索拉菲尼耐藥發(fā)揮重要作用等，總之在HCC中索拉菲尼耐藥是通過多種途徑來實現的[37]。

目前已有許多抑制上述途徑的耐藥抑制劑已被報道，例如Han等[38]研究發(fā)現，對c-Met/Akt具有雙重抑制作用的抑制劑MK2206和capmatinib，能夠對索拉菲尼耐藥的HCC離體細胞和小鼠移植瘤產生協(xié)同抑制作用，并認為MK2206具有抗癌活性主要是依靠其誘導細胞凋亡和自噬性死亡的能力，而capmatinib則是將細胞周期阻滯在G1期。這都為MK2206和capmatinib進一步臨床研究提供了依據，并期待能夠成為對索拉菲尼耐藥的晚期HCC的二線治療方案。亦有報道2-甲氧雌二醇（2ME2）能夠顯著降低HIF-1α和HIF-2α的表達，且體內外實驗研究發(fā)現2ME2協(xié)同索拉菲尼增強了對HCC細胞增殖、凋亡的抑制與誘導能力，抑制腫瘤血管生成[39]。這些結果表明2ME2與索拉菲尼能夠協(xié)同治療HCC。這方面臨床試驗值得期待。

3　小結與展望

雖然當前索拉菲尼被認為是治療晚期HCC的一線搞血管生成藥物，且相關新的靶向藥物在臨床試驗中也未能顯著改善存活率，但是這并沒有阻止對相關研究的探索，如免疫治療已表現出特異性高、不良反應少、提高患者生活質量等優(yōu)勢，而進一步的免疫抑制劑聯(lián)合靶向藥物、局部治療等試驗前景廣闊，值得期待；同時，耐藥抑制劑的臨床試驗亦值得期盼。筆者相信隨著臨床試驗研究的不斷進行，抗血管生成治療HCC的最佳治療方案終會被發(fā)現，并為廣大HCC患者帶來新的希望。

[1]Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al．Cancer incidence and mortality worldwide：sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]．International Journal of Cancer,2015,136(5)：E359-386．

[2]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al．Cancer statistics in China,2015[J]．Ca A Cancer Journal for Clinicians,2016,66(2)：115-132．

[3]梁英健,劉孟鋒,劉連新．肝癌分子靶向治療現狀[J]．中國實用外科雜志,2016,36(6)：695-698．

[4]ZhaoY,AdjeiAA．TargetingAngiogenesisinCancerTherapy：Moving Beyond Vascular Endothelial Growth Factor[J]．Oncologist,2015,20(6)：660-673．

[5]Gafton B,Porumb V,Ungurianu S,et al．Hepatocellular carcinoma：insights in the biological treatment beyond sorafenib[J]．Journal of Buon,2014,19(4)：858-866．

[6]Ye SL,Chen X,Yang J,et al．Safety and efficacy of sorafenib therapy in patients with hepatocellular carcinoma：final outcome from the Chinese patient subset of the GIDEON study[J]．Oncotarget,2016,7(6)：6639-6648．

[7]Ohri N,Kaubisch A,Garg M,et al．Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma[J]．Seminars in Radiation Oncology,2016,26(4)：338-343．

[8]Cheng AL,Kang YK,Lin DY,et al．Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer：results of a randomized phase III trial[J]．Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2013,31(32)：4067-4075．

[9]Taketomi A．Clinical trials of antiangiogenic therapy for hepatocellular carcinoma[J]．International Journal of Clinical Oncology,2016,21(2)：213-218．

[10]Zhu AX,Park JO,Ryoo BY,et al．Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib(REACH)：a randomised,double-blind,multicentre,phase 3 trial[J]．Lancet Oncology,2015,16(7)：859-870．

[11]Kudo M,Hatano E,Ohkawa S,et al．Ramucirumab as secondline treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma：Japanese subgroup analysis of the REACH trial[J]．Journal of Gastroenterology,2016,52(4)：1-10．

[12]Kang YK,Yau T,Park JW,et al．Randomised phase II study of axitinib versus placebo plus best supportive care in secondline treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J]．Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology,2015,26(12)：2457-2463．

[13]Cainap C,Qin S,Huang WT,et al．Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma：results of a randomized phase III trial[J]．Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2015,33(2)：172-179．

[14]Johnson P,Qin S,Park JW,et al．Brivanib(BRI)versus Sorafenib(SOR)as First-line Therapy in Patients with Unresectable,Adv-anced Hepatocellular Carcinoma(HCC)：Resultsfrom the Phase 3 BRISK-FL Study[J]．Hepatology,2012,56(6)：1519-1520．

[15]Shen YC,Ou DL,Hsu C,et al．Activating oxidative phosphorylation by a pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor overcomes sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma[J]．British Journal of Cancer,2013,108(1)：72-81．

[16]Ogasawara S,Chiba T,Ooka Y,et al．Sorafenib treatment in Child-Pugh A and B patients with advanced hepatocellular carcinoma：safety,efficacy and prognostic factors[J]．Investigational New Drugs,2015,33(3)：729-739．

[17]Ikeda K,Kudo M,Kawazoe S,et al．Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]．Journal of Gastroenterology,2017,52(4)：512-519．

[18]Howell J,Pinato DJ,Ramaswami R,et al．On-target sorafenib toxicity predicts improved survival in hepatocellular carcinoma：a multi-centre,prospective study[J]．Aliment Pharmacol Ther,2017,45(8)：1146-1155．

[19]Erhardt A,Kolligs F,Dollinger M,et al．TACE plus sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma：results of the multicenter,phase II SOCRATES trial[J]．Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2014,74(5)：947-954．

[20]Chao Y,Chung YH,Han G,et al．The combination of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib is well tolerated and effective in Asian patients with hepatocellular carcinoma：Final results of the START trial[J]．International Journal of Cancer,2015,136(6)：1458-1467．

[21]Varghese J,Kedarisetty C,Venkataraman J,et al．Combination of TACE and Sorafenib Improves Outcomes in BCLC Stages B/C of Hepatocellular Carcinoma：A Single Centre Experience[J]．Annals of Hepatology,2017,16(2)：247-254．

[22]曹耿飛,紀衛(wèi)政,顧俊鵬,等．貝伐單抗聯(lián)合TACE治療TACE-抵抗性肝癌13例療效觀察[J]．介入放射學雜志,2015,24(1)：69-73．

[23]Pinter M,Ulbrich G,Sieghart W,et al．Hepatocellular Carcinoma：A Phase II Randomized Controlled Double-Blind Trial of Transarterial Chemoembolizationin CombinationwithBiweekly Intravenous Administration of Bevacizumab or a Placebo[J]．Radiology,2015：142140．

[24]PokuriVK,TomaszewskiGM,Ait-OudhiaS,et al．Efficacy,Safety,and Potential Biomarkers of Sunitinib and Transarterial Chemoembolization(TACE)Combination in Advanced Hepatocellular Carcinoma(HCC)：Phase II Trial[J]．American Journal of Clinical Oncology,2016．

[25]Chen J,Zhou C,Long Y,et al．Sunitinib combined with transarterial chemoembolization versus transarterial chemoembolization alone for advanced-stage hepatocellular carcinoma：a propensity score matching study[J]．Tumor Biology,2015,36(1)：183-191．

[26]Kim DW,Talati C,Kim R．Hepatocellular carcinoma(HCC)：beyond sorafenib-chemotherapy[J]．Journal of Gastrointestinal Oncology,2017,8(2)：256-265．

[27]趙瑜．索拉菲尼為主的化療方案治療晚期原發(fā)性肝細胞癌的療效觀察[J]．現代實用醫(yī)學,2015,27(4)：475-476,481．

[28]Aboualfa GK,Johnson P,Knox JJ,et al．Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma：a randomized trial[J]．JAMA,2010,304(19)：2154-2160．

[29]Abou-Alfa GK,Niedzwieski D,Knox JJ,et al．Phase III randomized study of sorafenib plus doxorubicin versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)：CALGB 80802(Alliance)[J]．J Clin Oncol,2016,34(Suppl 4)：192．

[30]Connell LC,Harding JJ,Abou-Alfa GK．Advanced Hepatocellular Cancer：the Current State of Future Research[J]．Current Treatment Options in Oncology,2016,17(8)：1-16．

[31]Melero I,Crocenzi TS,Welling TH,et al．Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)：CA209-040[J]．Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2015,33(suppl 18)：LBA101．

[32]Sangro B,Melero I,Yau T,et al．Safety and Antitumor Activity of Nivolumab(Nivo)in Patients(pts)with Advanced Hepatocellular Carcinoma(HCC)：Interim Analysis of Dose-Expansion Cohorts from the Phase 1/2 CheckMate-040 Study[J]．J Clin Oncol,2016,34(Suppl)：a4078．

[33]El-Khoueiry AB,Sangro B,Yau T,et al．Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma(CheckMate 040)：an open-label,non-comparative,phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]．Lancet,2017,389(10088)：2492-2502．

[34]Sangro B,Park JW,Cruz CMD,et al．A randomized,multicenter,phase 3 study of nivolumab vs sorafenib as first-line treatment in patients(pts)with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)：Check Mate-459[J]．J Clin Oncol,2016,34(Suppl)：aTPS4147．

[35]Sangro B,Gomez-Martin C,Mata MDL,et al．A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C[J]．Journal of Hepatology,2013,59(1)：81-88．

[36]Duffy AG,Ulahannan SV,Makorova-Rusher O,et al．Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]．Journal of Hepatology,2016,66(3)：545-551．

[37]Lv J,Zhu B,Zhang L,et al．Detection and screening of small molecule agents for overcoming Sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma：a bioinformatics study[J]．International Journal of Clinical&Experimental Medicine,2015,8(2)：2317-2325．

[38]Han P,Li H,Jiang X,et al．Dual inhibition of Akt and c-Met as a second-line therapy following acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells[J]．Molecular Oncology,2017,11(3)：320-334．

[39]Ma L,Li G,Zhu H,et al．2-Methoxyestradiol synergizes with sorafenib to suppress hepatocellular carcinoma by simultaneously dysregulating hypoxia-inducible factor-1 and-2[J]．Cancer Letters,2014,355(1)：96-105．