老年房顫患者口服抗凝藥物的臨床研究進展

韓倩茜，蔡偉萍，陳 敬

心房顫動簡稱房顫,是臨床上最常見的心律失常之一[1],是卒中的獨立危險因素。老年房顫患者發(fā)生卒中幾率更高,且癥狀重、病死率高[2]?？鼓委熓欠款澔颊哳A防卒中和減少卒中復發(fā)的重要手段。目前依然存在抗凝治療認識和使用嚴重不足的問題,關注老年房顫人群,根據(jù)卒中風險評估適時給予口服抗凝治療,加強抗凝藥物使用期間的指導和觀察,降低出血并發(fā)癥的發(fā)生率,已成為臨床護理人員需要研究的重要問題。

1 房顫抗凝治療的重要性

流行病學調(diào)查顯示我國房顫患病率約為0.77%,房顫人數(shù)達800萬,隨著年齡的增長其發(fā)生率也會增加,80歲以上的人群中其發(fā)生率可達10%左右[3]。房顫并發(fā)腦血管及周圍血管栓塞是其致殘、致死的主要原因。房顫患者發(fā)生卒中的風險是健康人的5～6倍,年發(fā)生率約5%,伴有心力衰竭者腦卒中的風險更高。房顫治療主要是復律并維持竇性心律、控制心室率及抗凝治療3方面[4],其中抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞的有效措施。我國房顫患者規(guī)范化抗凝治療存在知曉率低、接受治療比例低(實際抗凝治療率僅為10%左右)、達標率低等問題。主要是老年人對抗凝治療的認識不足、擔心出血并發(fā)癥以及頻繁監(jiān)測凝血功能。老年房顫患者抗凝治療的意識亟待加強,提高患者認知及依從性非常重要。

2 老年患者抗凝藥物代謝特點

老年患者藥物代謝不同于年輕人,其肝臟重量比年輕時減輕15%,藥物代謝速度減慢,血漿半衰期延長,游離型藥物濃度增高,藥效增強。且老年人腎小球濾過率減少,腎小管重吸收與分泌功能降低,可使藥物在體內(nèi)蓄積,進一步增強藥物效力。隨著患者年齡的增高、肝腎功能減弱、凝血因子合成減少、維生素K吸收障礙、血管的病理改變,用一般治療量的抗凝血藥就有自發(fā)性出血的風險,對于同時具有中、高危腦卒中風險及低危出血風險的房顫患者,抗凝治療具有顯著的正向效應。對于中高危血栓風險及高危出血風險患者,抗凝治療也具有良好的臨床綜合效益,但需要進行抗凝治療監(jiān)測。

3 房顫抗凝治療的風險評估

房顫抗凝治療出血風險評估是房顫抗凝治療的基礎。在決定抗凝治療前應進行風險評估,只有預防血栓栓塞事件的獲益明顯超過出血性并發(fā)癥的風險時方可啟動抗凝治療。既往常用的評估卒中風險的工具為CHADS2評分(心力衰竭、高血壓、年齡＞75歲、糖尿病各占1分,既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史2分),評分≥2分者需口服抗凝藥物,1分者,服抗凝藥物和阿司匹林均可,但優(yōu)先推薦抗凝藥物。2010歐洲心臟病學會(European Society of Cardiolo-gy,ESC)指南提出應用CHA2DS2VASc新評分系統(tǒng),在原有積分的基礎上,將年齡＞75歲改為2分,增加了血管疾病、年齡65～74歲、女性這3個危險因素。該積分是基于歐洲人的資料,因此CHADS2評分系統(tǒng)仍是目前臨床應用最為廣泛的評估工具[5],CHA2DS2VASc評分只作為參考。臨床常用的出血風險評估是HAS-BLED評分系統(tǒng)[高血壓、肝/腎功能異常、卒中、出血病史或出血傾向、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)不穩(wěn)定、高齡和聯(lián)合使用藥物/飲酒各1分]。評分為0～2分者屬于出血低風險患者,評分≥3分時提示患者出血風險增高,但不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證。

4 房顫抗凝治療的常用藥物

口服抗凝藥物治療包括維生素K拮抗劑-華法林和非維生素K拮抗劑,后者也稱新型口服抗凝劑,包括直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)和Xa因子抑制劑,如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。它們在藥物的作用機制及效果上有著不同的特點。

4.1 傳統(tǒng)口服抗凝藥物—華法林 華法林是國際公認的能有效預防房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的主要抗凝藥物[6],能顯著降低瓣膜和非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation,NVAF)患者卒中的發(fā)生風險及全因死亡率。研究結(jié)果顯示,華法林能減少血栓栓塞導致的腦卒中達68%[7]。但其安全窗狹小,多種食物、藥物影響其療效,需頻繁監(jiān)測凝血指標,從而降低了使用依從性[8]。雖然存在局限性,但由于新型抗凝藥物價格高,缺乏有效的監(jiān)測手段及拮抗劑,尚無機械瓣膜置入患者的評價,華法林目前仍為抗凝治療的主要手段。

4.2 新型的口服抗凝藥物

4.2.1 達比加群酯 近年來,NVAF的抗凝治療引起了醫(yī)學界的高度重視。達比加群酯可通過特異性和選擇性地抑制凝血酶的活性而發(fā)揮抗凝作用,防止血栓形成,從而達到預防腦卒中發(fā)生的目的。具有起效快、作用確切、出血風險較低、無需抗凝監(jiān)測、藥物間作用少等優(yōu)點[9]。其適應證為預防NVAF患者的卒中和全身性栓塞。目前已被ESC和美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)等寫入指南作為預防房顫患者腦卒中的藥物。多項針對NVAF患者所進行的達比加群酯和華法林抗凝治療對比試驗研究表明,達比加群酯在預防腦卒中、血栓栓塞事件上具有較好的有效性和安全性,適用于老年NVAF患者[10-11]。達比加群酯80%經(jīng)腎臟排泄,中度腎功能不全的高齡老人應慎用,而重度腎功能不全的患者禁用。

4.2.2 Xa因子抑制劑 利伐沙班也是一種新型的口服抗凝藥物。主要通過肝臟、腎臟雙通道代謝,藥物間相互作用較小。在高危房顫患者的抗栓治療中,利伐沙班的療效與安全性均優(yōu)于華法林[12]。利伐沙班的抗凝效果與華法林相比,其優(yōu)勢在于無需嚴格INR、固定劑量服用、治療窗較寬、增加了患者抗凝治療的依從性[13]。老年患者中常存在腎功能不全,而利伐沙班對于腎功能的要求低于達比加群酯,更適合老年患者[14]。

5 抗凝治療的監(jiān)測方法

使用華法林治療,有效治療窗窄,必須定期監(jiān)測INR。根據(jù)2006年心房顫動治療指南,要求首次服藥后開始監(jiān)測凝血酶原時間(prothrombin time,PT),使PT值維持在2.0～3.0 INR。初始治療時應每周監(jiān)測INR值1～2次,待穩(wěn)定后每月復查1～2次；若INR值波動較大或者患者臨床反應較大則監(jiān)測時間間隔應＜4周。INR長期穩(wěn)定者,可將監(jiān)測時間間隔延長至12周。INR長期穩(wěn)定者,INR偶爾波動在治療窗外不超過0.5時可暫不調(diào)整用量,但需在1～2周后復查INR。但隨著年齡增大,抗凝治療嚴重出血風險增加?；诖?指南建議年齡≥75歲的患者可考慮將INR的靶目標定為1.6～2.5。另外,在檢測技術(shù)方面,INR即時監(jiān)測技術(shù)的引進顯著簡化了抗凝治療的監(jiān)測流程,為INR的門急診快速檢測及患者家庭監(jiān)測提供了便利。

6 抗凝藥物的服用指導

6.1 華法林 初始劑量為3 mg/d,1/d,根據(jù)監(jiān)測INR來調(diào)整華法林用量,不可隨意更改藥物的劑量或自行停藥。指導患者每天同一時間服用,如有漏服盡快補服,在2～3 h內(nèi)還按原量服用,超過2～3 h,則第2天不再加量,還按原量服用并及時來院復查PT?？紤]到藥物、食物對華法的藥效影響,服用華法林30 min前后,不再服用任何藥物、食物和水[15]。臨床中有些藥物對華法林的抗凝作用可產(chǎn)生影響,如阿司匹林、氯吡格雷、廣譜抗菌素、四環(huán)素類、磺胺類、胺碘酮可增強華法林的抗凝作用；而苯巴比妥、利福平、維生素K、口服避孕藥和雌激素、螺內(nèi)酯可減弱華法林的抗凝作用。在服用上述藥物時,應注意遵醫(yī)囑調(diào)整劑量,避免抗凝不足或過度。

6.2 達比加群酯 劑量為每次150 mg,2/d,不得擅自停藥或增減劑量。150 mg適用于絕大部分人群,能較有效的預防卒中,但150 mg劑量與75歲以上老人出血(如消化道大出血)有密切關聯(lián),因此75歲以上的老年患者應該選用低劑量達比加群酯(110 mg)[16]。若有漏服,告知患者不要緊張,距下次服藥時間＞6 h則補服1次,＜6 h則按下次服藥時間服用[17],如患者不確定是否服藥,則直接按下次服藥時間給予即可。若誤服雙倍過量,跳過當日的第2次劑量,次日按原劑量服用。服用時必須整片吞咽,用溫水飯后順服,不能分割、咀嚼,也不能通過鼻飼胃管給藥。藥物具有吸濕性,開封后,必須在4個月內(nèi)服用。達比加群酯藥物相互作用較少,但P糖蛋白轉(zhuǎn)運抑制劑,如胺碘酮、奎尼丁可增加藥物濃度。利福平等P糖蛋白誘導劑可降低藥物濃度,拮抗其抗凝作用。

6.3 利伐沙班 何改平和張彬[18]指出,利伐沙班最好進餐時服用,可以碾碎后通過胃管給藥。前瞻性研究結(jié)果提示,利伐沙班20 mg/d,1/d,可較好的穩(wěn)定INR值(2.0～3.0)。需按時服用,如有漏服,應馬上補服,并于次日繼續(xù)服藥。服用P糖蛋白抑制劑(酮康唑、伊曲康唑)和誘導劑(利福平、卡馬西平)、肝功能異?；颊卟灰耸褂美ド嘲?。

7 抗凝治療出血并發(fā)癥的觀察及預防

7.1 出血并發(fā)癥的觀察 口服抗凝藥物對房顫患者血栓事件的預防作用已被證實[19],但無論是傳統(tǒng)的和新型的口服抗凝藥物在減少缺血性腦卒中發(fā)生的同時均存在增加出血的風險。出血是房顫治療的重要并發(fā)癥,主要分為輕微出血、嚴重出血和致命性出血3種。輕微出血表現(xiàn)為鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑等,不影響抗凝治療效果的判定,無需處理,若癥狀加重及時就診。嚴重出血表現(xiàn)為血尿、便血、貧血等,其中胃腸道出血最常見,服用達比加群酯最易發(fā)生[20],85歲以上高齡患者,達比加群酯胃腸道出血率較高[21]。因此服用達比加群酯期間應觀察大便的顏色,連續(xù)3 d進行便潛血實驗,警惕柏油樣便的出現(xiàn),如有異常及時就醫(yī)。致命性出血主要表現(xiàn)是顱內(nèi)出血,在服用華法林期間最易發(fā)生,有報道指出,年齡大于85歲患者抗凝后顱內(nèi)出血風險是70～74歲者的2.5倍,其發(fā)生率雖低但可直接威脅患者生命,是抗凝治療的嚴重并發(fā)癥[22]。

7.2 預防 定期監(jiān)測INR是預防出血的重要措施,同時指導患者學會自我保護和預防出血的方法：①指甲長度適宜,以免損傷皮膚；②禁止手摳鼻,以免損傷鼻黏膜；③避免磕碰、跌倒,使用軟毛牙刷刷牙；④飲食指導,華法林影響維生素K依賴的凝血因子合成,富含維生素K食物(如動物肝臟、魚肝油、豆油、蛋黃、番茄、胡蘿卜等)應適度,保持INR值相對恒定；⑤各種治療、護理操作動作輕柔,盡量減少侵入性操作,靜脈穿刺時止血帶壓迫時間不宜太長,拔除靜脈穿刺時,用干棉球沿著穿刺點向上縱行壓迫,壓迫時間要適當延長(5 min以上),以免引起皮下出血[23]。

抗凝藥物治療是房顫治療的關鍵環(huán)節(jié),可有效預防血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生。無論是傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林還是新型口服抗凝藥物都有各自的優(yōu)缺點。作為護理人員,要了解房顫抗凝治療的重要性和風險評估方法,積極配合醫(yī)生加強對患者抗凝治療的健康宣教,有效提高房顫患者的抗凝意識和治療依從性。在抗凝治療期間,教會患者如何正確服用藥物和做好監(jiān)測,學會自我觀察和及時發(fā)現(xiàn)抗凝治療并發(fā)癥,提高抗凝治療的安全性和有效性,從而降低抗凝治療引起的出血風險以及房顫并發(fā)癥引起的卒中風險。