耳鳴中樞機制的基礎研究進展

蘭家輝 李明 張劍寧

上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，耳鼻咽喉科(上海200437)

耳鳴發(fā)病機制不清,既往多認為由外周聽覺系統(tǒng)病變所致。隨著研究的深入，“耳鳴中樞化”學說被提出，認為外周聽覺損傷導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能重組，產(chǎn)生可塑性改變從而使耳鳴持續(xù)存在[1,2]。動物模型在機制研究中占據(jù)重要地位。由于耳鳴是一種純主觀的感覺，長期以來認為耳鳴動物模型難以實現(xiàn)。Jastreboff[3]發(fā)展了第一個耳鳴行為模型，采用條件舔舐方案，證實水楊酸可誘導動物耳鳴。李明等在國內(nèi)首先采用食物抑制法成功建立耳鳴動物模型。但以上基于條件反射訓練建立的模型要求較高，需要有特定設備配合，不易操作等，應用中有一定局限性。Turner等[4,5]利用間隙前脈沖聲驚嚇抑制（Gap prepulse inhibition acoustic startle,GPIAS）建立了新的耳鳴驚嚇反射模型，該模型不需要對動物進行訓練，可短期內(nèi)重復實驗，是目前應用廣泛且可靠的耳鳴動物行為學模型。以水楊酸鈉等耳毒性藥物以及強噪聲刺激建立的耳鳴模型，為中樞機制研究奠定了基礎。本文主要基于動物模型研究成果,闡述耳鳴中樞機制的基礎研究進展。

所有涉及外周或中樞聽覺系統(tǒng)的疾病都可能導致耳鳴。中樞聽覺系統(tǒng)由耳蝸核、上橄欖核復合體、外側(cè)丘系、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體和聽皮層等組成。在聽覺通路中,不同的核團之間相互聯(lián)系，對信息處理進行精確調(diào)控，同時聽覺中樞還接受來自聽覺系統(tǒng)外如軀體感覺系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀激活系統(tǒng)等信息的傳入。而關于耳鳴中樞的研究主要集中于耳蝸核、下丘、聽皮層以及邊緣系統(tǒng)等。

1 耳蝸核

耳蝸核是上行聽覺通路的第一個核團，由耳蝸背側(cè)核（Dorsal cochlearnucleus,DCN）、腹側(cè)核（Ven?tral cochlear nucleus,VCN）組成。耳蝸核神經(jīng)元的興奮直接向高級聽覺中樞投射，通過下丘整合，投射到聽覺皮層，引起皮層的興奮或抑制。因此，耳蝸核團的活性變化將對整個聽覺通路產(chǎn)生重要影響。一些研究認為DCN可能是耳鳴的產(chǎn)生部位或觸發(fā)點。Edward和Calvin等[6，7]分別在噪聲誘發(fā)的耳鳴大鼠和豚鼠DCN中檢測到電活動增加及梭形細胞自發(fā)放電明顯增高。梭形細胞中的神經(jīng)纖維主要投射到下丘，說明高級聽覺中樞的異常激活與DCN內(nèi)梭形細胞激活相關，提示DCN可能是耳鳴的起源。Hao等[8]通過在耳鳴大鼠的DCN中裝入電極，電刺激該區(qū)域后可抑制耳鳴并在撤除電刺激后持續(xù)抑制耳鳴，其機制可能是電刺激補償了外周聽覺傳入的減少，從而達到興奮和抑制的平衡，也可能是干擾了DCN到下丘等高級中樞的傳導通路。

DCN的梭形細胞受甘氨酸能傳入神經(jīng)抑制，甘氨酸屬于抑制性突觸神經(jīng)遞質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉通過抑制甘氨酸受體的神經(jīng)突觸電位，提高了DCN梭形細胞的興奮性，進而導致耳鳴產(chǎn)生[9]。Roxana等[10]發(fā)現(xiàn)楔束核中的顆粒細胞與DCN中的梭形細胞存在聯(lián)系，而顆粒細胞受N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體調(diào)控,阻斷NMDA受體后可以消除DCN中梭形細胞的異常興奮活動，可能對耳鳴治療起到關鍵作用。DCN除接受聽神經(jīng)的傳入信號以外，還接受軀體感覺等其它信號的傳入。研究發(fā)現(xiàn)倉鼠DCN接收來自三叉神經(jīng)脊髓核以及背側(cè)中縫核與藍斑的傳入。電生理研究顯示豚鼠DCN中存在多種感覺的整合。上述研究說明當聽神經(jīng)傳入信號減弱時，其它感覺信號傳入增多，也可引起梭形細胞的激活，從而導致耳鳴發(fā)生[11]。

如果DCN是耳鳴的起源，切除耳鳴動物的DCN即可消除耳鳴。然而有研究顯示耳鳴動物切除DCN后耳鳴仍存在。Brozoski等[12]研究發(fā)現(xiàn)切除雙側(cè)DCN可預防大鼠產(chǎn)生耳鳴，單側(cè)切除卻不能，說明DCN可能更多的是作為耳鳴的觸發(fā)部位而非起源。腹側(cè)核VCN由腹側(cè)前核（AVCN）和腹側(cè)后核（PVCN）組成。生長相關蛋白（Growth associated protein-43，GAP-43)是一種成熟的、與突觸可塑性相關的蛋白，Kraus等[13]觀察在卡鉑誘導的耳鳴毛絲鼠VCN和DCN內(nèi)的GAP-43，發(fā)現(xiàn)在VCN表達明顯增高，而DCN的表達無明顯改變，表明VCN可能與耳鳴的發(fā)生相關。有研究通過對比水楊酸誘導的耳鳴大鼠VCN和DCN的一氧化氮酶（Nitric oxide synthase，NOS）的表達，發(fā)現(xiàn)VCN中其表達顯著增高，而DCN中無明顯變化。Coomber等[14]在研究單側(cè)噪聲誘導的耳鳴豚鼠中發(fā)現(xiàn)，同側(cè)VCN中的NOS表達比對側(cè)明顯增高，而NOS通過調(diào)節(jié)突觸可塑性來控制神經(jīng)元的興奮和抑制的平衡，表明VCN可能與耳鳴發(fā)生相關。實驗觀察到水楊酸誘導的耳鳴大鼠VCN神經(jīng)元發(fā)生變性，作用于內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸（Medialolivocochlear,MOC）正反饋神經(jīng)回路，促進VCN內(nèi)的突觸增生和結(jié)構(gòu)改變，從而導致中樞聽覺系統(tǒng)異常興奮，也提示VCN可能是耳鳴的原發(fā)部位[15]。

2 下丘

下丘是上行聽覺通路中重要的中繼站，在信號傳導過程中發(fā)揮著關鍵的作用。Jastreboff[16]觀察豚鼠腹腔注射水楊酸鈉后下丘神經(jīng)元的自發(fā)放電率，發(fā)現(xiàn)2小時后其自發(fā)放電率顯著增加。Mulders等[17]記錄多個頻率噪聲損傷后豚鼠下丘神經(jīng)元的放電活動，發(fā)現(xiàn)其自發(fā)放電活動均明顯升高。通過對比水楊酸鈉注射后聽覺通路上不同神經(jīng)核團的Fos蛋白（Fos-protein）表達，可以發(fā)現(xiàn)下丘的Fos蛋白表達明顯增高，表明水楊酸誘導的耳鳴可能與下丘的過度興奮有關[18]。Milbrandt等[19]觀察到在噪聲誘導的耳鳴大鼠下丘中用于合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase 65,GAD65）下降導致下丘的異常興奮。研究發(fā)現(xiàn)水楊酸誘導的大鼠下丘中多巴胺(Dopamine,DA)水平顯著降低,從而提示下丘可能與耳鳴發(fā)生有關[20]，且水楊酸鈉可以通過調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-hydroxytrypta?mine，5-HT）系統(tǒng)來抑制下丘GABA能神經(jīng)元的自發(fā)性活動，從而降低對下丘的抑制作用，引起下丘的異常興奮[21]。研究證實水楊酸鈉可降低下丘中GABA受體水平,而GABA受體可調(diào)節(jié)興奮或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及不同信號傳導的通道，以維持整個聽覺通路興奮和抑制的平衡[22]。因此這種可塑性改變被認為與耳鳴的產(chǎn)生相關。也有研究證實水楊酸鈉能夠抑制下丘中甘氨酸能神經(jīng)元的活動，從而導致下丘的異常激活?？傊姸嘌芯烤赶蛳虑鹗嵌Q發(fā)病中的關鍵環(huán)節(jié)之一。

有學者提出，這些自發(fā)電位活動以及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的變化，可能是由于外周傳入減少而導致下丘異常激活，或是本身內(nèi)在的激活。Manzoor等[23]發(fā)現(xiàn)切除耳鳴大鼠DCN的2～3周內(nèi)，下丘的異常興奮顯著降低，說明早期下丘的異常激活可能還是由于外周傳入減少。Bauer等[12]通過切除雙側(cè)DCN可預防動物耳鳴的發(fā)生，證實下丘在耳鳴產(chǎn)生中的作用。但這些結(jié)果并不能排除下丘自身異常激活的可能性。大鼠在切除雙側(cè)DCN3～5個月后，噪聲仍然可誘發(fā)耳鳴。另有研究發(fā)現(xiàn)耳蝸切除只能在6周內(nèi)調(diào)節(jié)下丘的興奮性。因此，就目前研究而言，傾向于耳鳴早期出現(xiàn)下丘的異常激活是因傳入減少所致，繼而產(chǎn)生自身的內(nèi)在激活。

3 聽覺皮層

聽覺皮層是聽覺通路的高級中樞，分為初級和次級皮層，除接受來自聽覺系統(tǒng)的信息外，還整合其它感覺系統(tǒng)的傳入，其變化直接關系到耳鳴能否被感知和調(diào)節(jié)。使用2-脫氧葡萄糖(2-Deoxyglu?cose,2-DG)以及即刻反應基因(Immediately early gene,IEG)C-fos作為指標的研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸鈉腹腔注射后沙鼠的聽皮層2-DG攝取及C-fos表達較聽覺通路其他核團明顯增多，說明耳鳴與聽皮層的神經(jīng)元異常興奮有關。Chen等[24]采用靜息態(tài)功能磁共振（functionalmagnetic resonance,fMRI）分析水楊酸鈉致耳鳴大鼠的中樞代謝變化，觀察到聽皮層及下丘的神經(jīng)活動顯著增高。神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉能誘導貓次級聽皮層的自發(fā)放電率增加，而在初級聽皮層和前聽區(qū)的區(qū)域，發(fā)現(xiàn)自發(fā)放電率減少。Eggermont等[25]觀察水楊酸鈉注射后貓的初級聽皮層內(nèi)單個神經(jīng)元的自發(fā)放電率，發(fā)現(xiàn)低自發(fā)放電神經(jīng)單位自發(fā)放電率明顯升高，而高自發(fā)放電神經(jīng)單位自發(fā)放電率明顯下降。但這些結(jié)果是麻醉狀態(tài)下記錄的。Guang等[26]在大鼠清醒狀態(tài)下觀察到水楊酸鈉會引起大鼠聽皮層神經(jīng)元自發(fā)放電下降，以及聽皮層場電位幅度增加，認為水楊酸鈉可能使聽皮層神經(jīng)元放電同步性增加，導致聲刺激可能誘發(fā)更多神經(jīng)元步調(diào)一致放電反應，使得自發(fā)放電神經(jīng)元數(shù)量減少的同時，誘發(fā)的神經(jīng)元放電數(shù)量相對增加。

聽皮層中，抑制性GABA能神經(jīng)元通過調(diào)節(jié)興奮和抑制之間的平衡，對皮層可塑性起著重要的作用。活性調(diào)節(jié)細胞骨架蛋白(Activity-regulated cy?toskeleton-associated protein,Arc）與神經(jīng)活動和神經(jīng)可塑性相關密切。研究發(fā)現(xiàn)大鼠注射水楊酸鈉后聽皮層Arc表達明顯下降，使用GABA能受體調(diào)節(jié)劑后,聽皮層Arc表達明顯增高[27]，說明聽皮層存在神經(jīng)可塑性改變。早期生長反應因子(Early growth response gene-1,Egr-1)是一種即刻早期基因，在神經(jīng)元可塑性方面發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)正常小鼠聽皮層用弱強度的短脈沖刺激后，可引發(fā)突觸反應長時程增強；而在Egr-1敲除后，刺激聽覺皮層引起的長時程增強明顯下降,表明Egr-1可能促進聽皮層區(qū)域的可塑性形成，Egr-1與聽覺中樞神經(jīng)元可塑性有著密切聯(lián)系。Hu等[27]發(fā)現(xiàn)水楊酸誘導的耳鳴大鼠聽皮層中Egr-1表達隨注射時間的變化，出現(xiàn)一致性下調(diào)，表明聽覺皮層神經(jīng)元產(chǎn)生了可塑性變化，而這種改變可能與耳鳴的發(fā)生及發(fā)展相關。另外，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT能受體對聽覺系統(tǒng)有重要調(diào)控作用。Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)大鼠注射水楊酸鈉2到3小時后，聽皮層、下丘的5-HT水平顯著升高，提示這種改變可能與耳鳴產(chǎn)生相關。

我們采用正電子發(fā)射斷層掃描（Positron emis?sion tomography，PET）對耳鳴患者的皮層研究中，未發(fā)現(xiàn)聽覺皮層存在顯著改變，而在Wernicke’s區(qū)即感覺語言區(qū)觀察到代謝增高[29]，這與動物模型得到的結(jié)果有所不同，這可能源于研究對象和方法的差異，同時也提示聽皮層的改變可能在耳鳴的發(fā)病中并非起決定性作用，值得深入研究。

4 邊緣系統(tǒng)

邊緣系統(tǒng)在耳鳴發(fā)病中的作用受到越來越多的關注，很多臨床和基礎研究指向耳鳴并非局限于聽覺系統(tǒng)，而與情感、記憶等心理活動密切相關。采用單光子發(fā)射斷層掃描（Single-photon emission computed tomography，SPECT）、PET、fMRI等現(xiàn)代顯像技術發(fā)現(xiàn)，耳鳴患者的邊緣系統(tǒng)如杏仁核、海馬，以及伏隔核、額葉等腦區(qū)存在異常[30]。邊緣系統(tǒng)主要分為三大部分，皮質(zhì)區(qū)域結(jié)構(gòu)如邊緣葉、眶額葉皮層、內(nèi)嗅皮層、海馬等；皮質(zhì)下部分如伏隔核、杏仁核等；間腦結(jié)構(gòu)如下丘腦、丘腦前核等，其主要功能為參與學習與記憶以及調(diào)節(jié)情緒等。Zhang等[31]發(fā)現(xiàn)噪聲誘導的耳鳴倉鼠除了聽皮層和下丘有C-fos標記外，杏仁核、下丘腦等都有明顯的C-fos表達。Bin等[32]運用MicroPET研究長期水楊酸鈉注射后耳鳴大鼠的中樞代謝變化，發(fā)現(xiàn)下丘、聽皮層、海馬、杏仁核及小腦出現(xiàn)高代謝區(qū)域，為邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的發(fā)生提供了直接證據(jù)。研究證實內(nèi)側(cè)膝狀體(Medialgeniculate nucleus,MGN)和邊緣系統(tǒng)存在廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，下丘中央核和杏仁核之間存在直接的神經(jīng)纖維連接，這些都為邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的發(fā)生與調(diào)節(jié)提供了依據(jù)。

海馬是邊緣系統(tǒng)的關鍵組成部分，同時也是下丘腦-垂體-腎上腺（Thalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸的主要調(diào)控中心，與學習記憶、情緒調(diào)節(jié)等行為活動緊密相關。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（Corticotrophin releasing factor，CRF）是由下丘腦室旁核釋放的神經(jīng)肽激素，CRF以引起如精神異常、抑郁、焦慮等情感和行為障礙。通過觀察水楊酸鈉注射后耳鳴大鼠海馬區(qū)CRF受體的表達，發(fā)現(xiàn)與情緒反應相關的CRF受體隨注射時間延長，其表達量不斷升高，表明CRF受體的變化可能與耳鳴的發(fā)生相關，提示邊緣系統(tǒng)在耳鳴的形成和發(fā)展中產(chǎn)生重要作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)急性耳鳴大鼠海馬神經(jīng)核團內(nèi)葡萄糖和乳酸水平較正常顯著性升高，提示海馬神經(jīng)元活動增強，也是邊緣系統(tǒng)參與耳鳴過程的證據(jù)[34]。

近期有研究提出邊緣系統(tǒng)的伏隔核可能是耳鳴重要的管控閘門[35]。Barry等[36]通過在大鼠伏隔核中裝入電極，電刺激該區(qū)域發(fā)現(xiàn)聽覺系統(tǒng)中MGN的神經(jīng)元自發(fā)放電率明顯降低，證實邊緣系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)聽覺系統(tǒng)神經(jīng)元的活動。Zhang等[31]通過電生理研究發(fā)現(xiàn)耳鳴大鼠的聽皮層和杏仁核自發(fā)放電活動顯著增強，并且存在神經(jīng)同步性變化。這些結(jié)果均提示邊緣系統(tǒng)與耳鳴的發(fā)生及發(fā)展密切相關。

綜上所述，耳鳴的產(chǎn)生包括了外周或中樞聽覺系統(tǒng)，其中耳蝸核中DCN和VCN都存在神經(jīng)可塑性的改變；下丘作為聽覺傳導的中繼站，控制著整個聽覺通路興奮和抑制的平衡；聽皮層的變化直接與耳鳴的感知和調(diào)節(jié)相關；邊緣系統(tǒng)作為聽覺外系統(tǒng)參與了耳鳴的發(fā)生發(fā)展。從單純的耳蝸損傷到聽覺中樞系統(tǒng)的可塑性變化，再到邊緣系統(tǒng)的參與，對耳鳴中樞機制的認識不斷深入。相信隨著神經(jīng)電生理、神經(jīng)遞質(zhì)顯像以及PET、fMRI等腦功能影像研究的不斷進步，耳鳴的中樞機制將會得到更清晰地闡釋。

1 Eggermont JJ.Tinnitus and Neural Plasticity(Tonndorf lecture at XI(th)International Tinnitus Seminar,Berlin,2014)[J].Hearing Research,2015,319:1-11.

2 Saunders JC.The Role of Central Nervous System Plasticity in Tinnitus.[J].JournalofCommunication Disorders,2007,40(4):313.

3 Jastreboff P J,Brennan JF,Coleman JK,et al.Phantom Auditory Sensation in Rats:an Animal Model for Tinnitus[J].Behavioral Neuroscience,1988,102(102):811-822.

4 Brozoski TJ,Bauer CA.Animal Models of Tinnitus[J].Hearing Re?search,2016,338:88-97.

5 Turner JG,Brozoski T J,Bauer CA,et al.Gap Detection Deficits in Rats with Tinnitus:a Potential Novel Screening Tool[J].Behav?ioral Neuroscience,2006,120(1):188-195.

6 Luo H,Pace E,Zhang X,et al.Blast-Induced Tinnitus and Spon?taneous Firing Changes in the Rat Dorsal Cochlear Nucleus[J].Journal of Neuroscience Research,2015,92(11):1466-1477.

7 Wu C,Martel D T,Shore SE.Increased Synchrony and Bursting of Dorsal Cochlear Nucleus Fusiform Cells Correlate with Tinnitus[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience,2016,36(6):2068.

8 Luo H,Zhang X,Nation J,et al.Tinnitus Suppression by Electri?cal Stimulation of the Rat Dorsal Cochlear Nucleus[J].Neurosci?ence Letters,2012,522(1):16-20.

9 Wei L,Ding D,SunW,et al.Effectsof Sodium Salicylate on Spon?taneous and Evoked Spike Rate in the Dorsal Cochlear Nucleus[J].Hearing Research,2010,267(1-2):54.

10 Stefanescu R A,Shore S E.NMDA Receptors Mediate Stimu?lus-Timing-Dependent Plasticity and Neural Synchrony in the Dorsal Cochlear Nucleus[J].Frontiers in Neural Circuits,2015,9:75.

11 Wu C,Stefanescu R A,Martel D T,et al.Tinnitus:Maladaptive Auditory-Somatosensory Plasticity[J].Hearing Research,2015,334:20-29.

12 Jeffrey B T,Wisner KW,Sybert L T,et al.Bilateral Dorsal Co?chlear Nucleus Lesions Prevent Acoustic-Trauma Induced Tinni?tus in an Animal Model[J].Journal of the Association for Research in Otolaryngology,2012,13(1):55.

13 Kraus K S,Ding D,Zhou Y,et al.Central Auditory Plasticity after Carboplatin-Induced Unilateral Inner Ear Damage in the Chin?chilla:Up-Regulation ofGAP-43 in the VentralCochlear Nucleus[J].Hearing Research,2009,255(1–2):33-43.

14 Coomber B,Kowalkowski V L,Berger J I,et al.Modulating Cen?tral Gain in Tinnitus:Changes in Nitric Oxide Synthase in the Ventral Cochlear Nucleus[J].Frontiers in Neurology,2014,6:53.

15 Fang L,Fu Y Y,Zhang TY.Salicylate-Induced Hearing Loss Trig?ger Structural Synaptic Modifications in the Ventral Cochlear Nu?cleus of Rats via Medial Olivocochlear(MOC)Feedback Circuit[J].Neurochemical Research,2016,41(6):1-11.

16 Berger J I,Coomber B.Tinnitus-Related Changes in the Inferior Colliculus[J].Frontiers in Neurology,2015,6:61.

17 Mulders W H,Robertson D.Development of Hyperactivity after Acoustic Trauma in the Guinea Pig Inferior Colliculus[J].Hearing Research,2013,298(1):104-108.

18 Wu JL,Chiu TW,Poon PW.Differential Changes in Fos-Immu?noreactivity at the Auditory Brainstem after Chronic Injections of Salicylate in Rats[J].Hearing Research,2003,176(1-2):80.

19 Milbrandt JC,Holder TM,Wilson M C,et al.GAD Levels and Muscimol Binding in Rat Inferior Colliculus following Acoustic Trauma[J].Hearing Research,2000,147(1–2):251-260.

20 劉俊秀,劉軼君,毛蘭群,等.水楊酸鈉對大鼠下丘多巴胺水平影響的研究[J].中華耳科學雜志,2016,14(2):167-169.Liu JX,Liu YJ,Mao LQ,et al.Effects of Salicylate on Dopamine Levels in Rat Inferior Colliculus[J].Chinese JournalofOtology,2016,14(2):167-169.

21 Obara N,Kamiya H,Fukuda S.Serotonergic Modulation of Inhibi?tory Synaptic Transmission in Mouse Inferior Colliculus[J].Biomed Res,2014,35(1):81-84.

22 Butt S,Ashraf F,Porter LA,et al.Sodium Salicylate Reduces the Level of GABA B,Receptors in the Rat’s Inferior Colliculus[J].Neuroscience,2015,316:41-52.

23 Manzoor N F,Licari FG,Klapchar M,et al.Noise-Induced Hy?peractivity in the Inferior Colliculus:Its Relationship with Hyper?activity in the Dorsal Cochlear Nucleus[J].Journal of Neurophysi?ology,2012,108(4):976-88.

24 Chen Y C,Li X,Liu L,et al.Tinnitus and Hyperacusis Involve Hyperactivity and Enhanced Connectivity in Auditory-Lim?bic-Arousal-Cerebellar Network[J].Elife Sciences,2015,4:e06576.

25 Eggermont J J.Animal Models of Spontaneous Activity in the Healthy and Impaired Auditory System[J].Frontiers in Neural Cir?cuits,2015,9(47):19.

26 Yang G,Lobarinas E,Zhang L,et al.Salicylate Induced Tinnitus:Behavioral Measures and Neural Activity in Auditory Cortex of Awake Rats[J].Hearing Research,2007,226(1–2):244-253.

27 Hu SS,Mei L,Chen JY,et al.Expression of Immediate-Early Genes in the Inferior Colliculus and Auditory Cortex in Salicy?late-Induced Tinnitus in Rat.[J].European Journal of Histochem?istry Ejh,2014,58(1):2294.

28 Liu J,Xuepei L I,Liu Y,et al.Effectsof Salicylateon Serotoniner?gic Activities in Rat Inferior Colliculus and Auditory Cortex[J].Hearing Research,2007,175(1-2):45.

29 李明,黃喆慜,左傳濤,等.視聽覺屏蔽對特發(fā)性耳鳴患者腦內(nèi)葡萄糖代謝分布的影響[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2012,47(9):720-723.Li M,Huang ZM,Zuo CT,et al.Influence of Visual and Auditory Masking on the Brain Glucose Metabolism in an Idiopathic Tinni?tus Patient[J].Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,2012,47(9):720-723.

30 Leaver A M,Seydell-Greenwald A,Rauschecker J P.Audito?ry-Limbic Interactions in Chronic Tinnitus:Challenges for Neuro?imaging Research[J].Hearing Research,2016,334:49-57.

31 Zhang J,Luo H,Pace E,et al.Psychophysical and Neural Corre?lates of Noised-Induced Tinnitus in Animals:Intra-and In?ter-Auditory and Non-Auditory Brain Structure Studies[J].Hear?ing Research,2016,334:7-19.

32 YiB,Hu S,Zuo C,et al.Effects of Long-Term Salicylate Admin?istration on Synaptic Ultrastructure and Metabolic Activity in the RatCNS[J].Scientific Reports,2016,6:24428.

33 劉行,廖華,楊琨,等.水楊酸鈉致耳鳴大鼠模型海馬區(qū)CRF1R的表達[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015(8):756-760.Liu X,Liao H,Yang K,et al.The Expression of Corticotropin-Re?leasing Factor 1 Receptor in Hippocampusof RatsModel of Salic?ylate Induced Tinnitus[J].Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,2015(8):756-760.

34 劉俊秀,林雨青,毛蘭群,等.水楊酸鈉作用后大鼠海馬內(nèi)葡萄糖和乳酸水平變化[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科,2012,19(7):368-370.Liu JX,Lin YQ,Mao LQ,et al.Effects of Salicylate on the Glucose and Lactate Levels in Rat Hippocampus[J].Chinese Archives of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2012,19(7):368-370.

35 賴仁淙,馬鑫.聽力損失與耳鳴的開關——阿控門[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2017(7):493-495.Lai RC,Ma X.Hearing Loss and the Switch of Tinnitus-NAc[J].Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,2017(7):493-495.

36 Barry KM,PaoliniAG,Robertson D,et al.Modulation ofMedial Geniculate Nucleus Neuronal Activity by Electrical Stimulation of the NucleusAccumbens[J].Neuroscience,2015,308:1-10.