阿帕替尼姑息治療轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床觀察

姚小健

(鄭州市第三人民醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

胃癌為常見的消化道惡性腫瘤之一，尤其是晚期胃癌，雖經(jīng)以化療為主的綜合治療，5 a生存率仍低于10%，近年來研究發(fā)現(xiàn)多種小分子靶向藥物，如赫賽汀等，可用于終末期胃癌的治療，但其有效率低于20%，對Her-2陰性的胃癌無治療效果。阿帕替尼被應用于二線、三線化療失敗的晚期胃癌效果較為突出[1]，且逐漸拓展到治療肺癌、乳腺癌及甲狀腺癌、肝癌[2-5]等，聯(lián)合化療報道稍多，但單藥姑息治療晚期胃癌尚少，我們應用阿帕替尼單藥治療不能耐受或拒絕放、化療的轉(zhuǎn)移性胃癌，在近期療效及生活質(zhì)量改善方面取得較好效果，且不良反應可耐受，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料試驗組納入我院2015年3月至2016年9月收治的43例Ⅳ期胃癌患者，年齡70.6～88.6歲，中位年齡78.4歲；男23例，女20例；病理類型：低分化腺癌16例，中分化腺癌10例，高分化腺癌11例，乳頭狀腺癌3例，肝樣腺癌1例，印戒細胞癌2例；腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，肝轉(zhuǎn)移12例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移2例。對照組納入我院同期收治的29例Ⅳ期胃癌，年齡72.5～89.8歲，中位年齡79.4歲；男15例，女14例；病理證：低分化腺癌8例，中分化腺癌6例，高分化腺癌3例，乳頭狀腺癌2例，肝樣腺癌3例，印戒細胞癌5例；腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移10例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移3例。所有患者均經(jīng)CT或彩超檢查，且至少有1個可測量病灶，預期生存期>3個月，KPS評分≥70分，均為不能耐受放、化療和家屬或患者本人拒絕放、化療的患者，且已簽訂知情同意書。排除標準：1)接受放、化療的患者；2)嚴重高血壓病，經(jīng)過規(guī)范的降壓方案治療血壓不能控制于140/90 mmHg及以下者；3)明顯出血傾向患者；4)泌尿系出血性疾病患者。

1.2方法試驗組采用甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司，商品名：艾坦)500 mg口服，1次/d，連服4周為1周期，連續(xù)2周期后行彩超或CT等影像學檢查。同時給予止吐、鎮(zhèn)痛及營養(yǎng)支持等最佳支持療法。對照組僅給予最佳支持療法。所有患者每周期復查血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)及心電圖，2周期后評價近期療效、生活質(zhì)量，每周監(jiān)測不良反應。試驗組患者均服用至腫瘤進展、死亡或出現(xiàn)不能耐受的不良反應，除死亡病例外繼續(xù)給予最佳支持治療。

1.3評價標準腫瘤近期療效參照RECIST 1.1標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。CR:患者經(jīng)過治療后，臨床癥狀完全消失; PR:患者在治療后，經(jīng)臨床病理診斷，腫瘤病灶直徑縮小大于1/3，臨床癥狀減輕；SD:患者在治療后，經(jīng)臨床病理診斷，腫瘤病灶直徑縮小在20% ～ 30%之間; PD:患者的病灶縮小在20%以下，并有小病灶產(chǎn)生，臨床癥狀未發(fā)生改變。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。生活質(zhì)量評估參照KPS評分標準，評分增加≥10分為改善，增加或減少<10分為穩(wěn)定，減少≥10分為下降，穩(wěn)定和改善視為好轉(zhuǎn)，下降為惡化。不良反應參照美國NCI-CTC 4.0 標準分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0處理相關數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.12組近期療效比較試驗組0例CR、3例PR、19例SD、21例PD，有效率為6.9%，疾病控制率為51.2%；對照組0例CR、0例PR、6例SD、23例PD，有效率為0.0%，疾病控制率為20.6%，2組有效率和疾病控制率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。

2.2不良反應試驗組患者常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、手足綜合征和腹瀉。其中高血壓發(fā)生率為46.51%(20/43),Ⅲ、Ⅳ度3例,占6.98%；蛋白尿發(fā)生率27.91%(12/43), Ⅲ、Ⅳ度1例, 占2.33%；白細胞減少發(fā)生率為48.84%(21/43),無Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生；血小板減少發(fā)生率為30.23%(13/43), Ⅲ、Ⅳ度2例, 占4.65%；貧血發(fā)為18.60%(8/43), Ⅲ、Ⅳ度1例, 占2.32%；手足綜合癥發(fā)生率27.90%(12/43), Ⅲ、Ⅳ度2例, 占4.65%；腹瀉發(fā)生率為18.60%(8/43),無Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生。3例患者因出現(xiàn)Ⅳ度高血壓及高血壓危象而減少阿帕替尼劑量繼續(xù)治療。

2.32組生活質(zhì)量評分改變情況比較試驗組患者KPS評分好轉(zhuǎn)23例(53.5%)、惡化20例(46.5%)，對照組好轉(zhuǎn)8例(27.6%)、惡化21例(72.3%)，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

近年來，胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2015年資料顯示我國胃癌占惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，死亡率占第3位，就診時多為晚期，甚至已出現(xiàn)多個部位轉(zhuǎn)移。多采取以多藥化療為主的綜合治療，效果仍不理想，大部分還患者出現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移或進展，生存時間明顯縮短。尋找新的藥物成為臨床及基礎研究的重點。

腫瘤的生成、發(fā)展和進展轉(zhuǎn)移與腫瘤新生血管的密切關系已被廣泛認同，多種實體瘤中臨床試驗中顯示腫瘤血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的關鍵環(huán)節(jié)[6]；腫瘤組織需依賴新生血管提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來滿腫瘤細胞的惡性增殖，腫瘤血管生成主要通過血管內(nèi)皮細胞的分化、增生促進腫瘤新生血管的形成及逐漸生長。研究證實血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascularendothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)結(jié)合后可發(fā)生自動磷酸化，在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞有絲分裂、促進血管生成及增加VEGF的彌散中起重要作用，VEGF和VEGFR結(jié)合后激發(fā)相關級聯(lián)反應促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂從而促進形成腫瘤新生血管，因此，VEGFR酪氨酸激酶抑制劑成為抗腫瘤血管生成新的治療靶點[7]。

阿帕替尼由我國自主研制的具有控制腫瘤生長活性的口服小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，可高度選擇性結(jié)合VEGFR-2，競爭性抑制VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合，阻斷血管內(nèi)皮細胞增生的級聯(lián)反應，從而抑制腫瘤生長、進展和轉(zhuǎn)移。其與化療藥物聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同作用并且不會增加不良反應。已被推薦用于二、三線化療失敗的晚期胃癌的治療，尤其是聯(lián)合化療效果更為明顯[1]。

本研究觀察阿帕替尼姑息治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的近期療效、生活質(zhì)量改善情況和不良反應。結(jié)果表明，阿帕替尼應用后的有效率為2.33%，疾病控制率為41.8%，略低于聯(lián)合化療的文獻報道，因為與化療藥物聯(lián)合應用除阿帕替尼的抗腫瘤活性外，還有細胞毒性藥物的直接抗腫瘤作用。消化道毒性，外周神經(jīng)毒性，肝、腎毒性及骨髓抑制等多為Ⅰ、Ⅱ度，極少出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度。

總之，阿帕替尼單藥姑息治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌，能增加腫瘤控制率，且能適度延長生存時間，改善生活質(zhì)量；且較少嚴重不良反應發(fā)生，可作為晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的姑息治療方案之一，優(yōu)于最佳支持療法。

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