西安市社區(qū)腦卒中高危人群血漿同型半胱氨酸水平與血壓的相關(guān)關(guān)系

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高血壓病是動脈粥樣硬化及心腦血管病最重要的危險因素之一，是中老年人群中的一種常見慢性病，研究估計中老年人高血壓病終身發(fā)病率女性高達90%，男性高達80%[1]。長期的血壓升高可引起多種血管結(jié)構(gòu)及功能的損害，如大動脈粥樣硬化、小動脈硬化、毛細血管減少、腦血管調(diào)節(jié)功能受損等[2-6]，相當部分未嚴格控制的高血壓病人隨著疾病進展發(fā)生冠心病及腦卒中等嚴重并發(fā)癥。一項全球范圍內(nèi)的大型流行病學調(diào)查顯示，高血壓不僅與心血管病的發(fā)生密切相關(guān)，且顯著增加心血管病的病死率[7]。

越來越多的研究證實，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)也是重要的血管危險因素之一，多項流行病學調(diào)查證實HHcy與大血管順應(yīng)性下降[8]、無癥狀性頸動脈硬化[9-11]、心血管病[12]、腦卒中[12-14]密切相關(guān)，且可能影響心腦血管病病人的病死率[12]。有研究提示，高血壓病、HHcy對血管損害除了各自主效應(yīng)以外，可能還存在協(xié)同效應(yīng)，即血漿同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)水平升高可能強化高血壓對血管的損害作用，顯著增加高血壓病人心腦血管病的風險及不良預(yù)后[11，15- 16]。目前國內(nèi)外已有多部腦卒中一、二級預(yù)防管理指南明確將HHcy列為重要的血管危險因素[17- 18]。

近年來部分研究提示HHcy與高血壓病的患病風險呈正相關(guān)，但是目前尚有爭議[19- 20]，此外在不同種族間血漿Hcy水平與血壓的關(guān)系也可能存在差異[21]，而目前大多研究數(shù)據(jù)來源于歐美人群，在中國人群中以社區(qū)人群為基礎(chǔ)大樣本人群調(diào)查尚比較少。以HHcy進行干預(yù)具有簡單、廉價的特點[22]，了解血漿Hcy與心腦血管病及其重要危險因素(如高血壓)之間的關(guān)系具有較大的臨床價值。本研究以2012年8月—2012年12月參加西安市雁塔區(qū)“衛(wèi)計委腦卒中篩查與防治”項目的腦卒中高危人群作為研究對象，分析血漿Hcy水平與血壓之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以社區(qū)腦卒中高危人群為基礎(chǔ)進行橫斷面研究，研究對象來源于2012年8月—2012年12月參加西安市雁塔區(qū)“衛(wèi)計委腦卒中篩查與防治工程”的腦卒中高危人群。入組標準：西安市雁塔區(qū)電子城社區(qū)、二六二社區(qū)、長延堡社區(qū)和丈八路社區(qū)常住人口；年齡≥40歲，即1971年12月31日前出生者；已參加“衛(wèi)計委腦卒中篩查與防治工程”，且根據(jù)《2012年衛(wèi)計委腦卒中篩查與防治工程技術(shù)方案》，腦卒中風險篩查結(jié)果為高危，即具有高血壓病、糖尿病、血脂異常、房顫或心瓣膜病、吸煙、運動缺乏、超重[體重指數(shù)(BMI)≥26 kg/m2]、卒中家族史中任意3項及3項以上者，或既往有腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史者；同意采靜脈血測定血漿Hcy水平；同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：正在服用葉酸、維生素B6或維生素B12者；存在繼發(fā)性高血壓病病人；血樣標本發(fā)生溶血且拒絕再次采血者。符合入組標準者共1 392人，其中233人血樣發(fā)生溶血、18人因存在排除標準中任意一項被排除在外，實際納入分析人數(shù)為1 141人。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 采用面對面現(xiàn)場調(diào)查方式，統(tǒng)一調(diào)查問卷，收集一般信息(性別、年齡、文化程度)、生活方式(吸煙、飲酒、體育鍛煉)、既往疾病史(腦卒中、TIA、高血壓病、冠心病、房顫、糖尿病、血脂異常、繼發(fā)性高血壓病)、家族史(腦卒中家族史、高血壓家族史、糖尿病家族史、冠心病家族史)，藥物使用情況(降壓藥物、降糖藥物、調(diào)脂藥物、抗血小板藥物、抗凝藥物、葉酸、維生素B6、維生素B12等)，進行必要的體格檢查(身高、體重、收縮壓、舒張壓、脈率)，同時采集空腹血測定空腹血糖、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血清Hcy水平。調(diào)查者由西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生或研究生構(gòu)成，在調(diào)查開始前經(jīng)過統(tǒng)一培訓。

1.2.2 測量指標 高血壓病根據(jù)研究對象自我報告，參照《中國高血壓病防治指南2010》[23]，將經(jīng)二級以上醫(yī)院確診者，或正在服用降壓藥物者，或者未服用降壓藥物情況下基層社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)3次及以上非同日血壓升高者(收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg)定義為存在高血壓病。現(xiàn)場血壓測量由調(diào)查者完成，血壓測定采用水銀式血壓計，測量前安靜休息5 min，30 min內(nèi)無劇烈運動、吸煙、飲茶、飲用咖啡，測量2次求平均值，兩次之間間隔2 min。

空腹血糖、血脂(TC、TG、LDL-C、LDL-C)、血漿Hcy水平測定由西安交通大學第一附屬醫(yī)院檢驗科完成。晨空腹采集肘靜脈血，血漿Hcy水平測定采用循環(huán)酶法。根據(jù)美國心臟病協(xié)會制定的標準[24]，將血漿Hcy水平>15 μmol/L定義為HHcy，血漿Hcy水平在(16～30)μmol/L定義為輕度升高，(31～100)μmol/L定義為中度升高，>100 μmol/L定義為重度升高。因本研究重度升高者較少，分組時將中度升高與重度升高個體合并為中重度升高(≥31 μmol/L)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料特征性分析 共有1 141人研究對象納入本研究，其中男性461人(40.4%)，年齡40歲～90歲(64.31歲±9.81歲)，高血壓病625人，非高血壓病516人，規(guī)律或間斷服用降壓藥物者513人，未服用降壓藥物者(含非高血壓病者以及未服藥的高血壓病者)628人。收縮壓(138.34±20.46)mmHg，舒張壓(83.76±11.53) mmHg，平均動脈壓(101.95±12.97) mmHg呈正態(tài)分布。血漿Hcy水平呈偏態(tài)分布16(12，22) μmol/L，HHcy者532人(46.6%)，輕度升高者478人(41.9%)，中重度升高者131人(11.5%)。其他協(xié)變量情況具體見表1。

表1 研究對象臨床資料及影響高血壓病的單因素分析

2.2 血漿Hcy水平與血壓的單因素分析

2.2.1 不同血漿Hcy水平下高血壓病患病率分析 在正常血漿Hcy組、血漿Hcy輕度升高組、血漿Hcy中重度升高組高血壓患病率存在統(tǒng)計學意義(50.0% vs 58.4% vs 61.1%，P=0.009)，血漿Hcy輕度升高組(P=0.008)、血漿Hcy中重度升高組(P=0.023)高血壓患病率高于正常血漿Hcy組，差異具有統(tǒng)計學意義。詳見圖1。

注：參照兩兩比較各組，* P<0.05，** P<0.01，*** P<0.001。

圖1各組血漿Hcy水平與血壓的單因素分析

2.2.2 不同血漿Hcy水平下現(xiàn)測血壓的差異分析 考慮到降壓藥物對現(xiàn)測血壓的干擾，本研究分別在總?cè)巳?、無降壓藥物亞組、正在服用降壓藥物亞組中作了比較。如圖1所示，在無降壓藥物亞組中，3組間SBP有統(tǒng)計學意義(127.92 mmHg vs 135.15 mmHg vs 137.86 mmHg，P3組間<0.001)，血漿Hcy輕度升高組(P<0.001)、血漿Hcy中重度升高組(P<0.001)SBP高于血漿Hcy正常組，差異具有統(tǒng)計學意義；而正在服用降壓藥物亞組中，3組間SBP無統(tǒng)計學意義(見圖1B)。DBP(見圖1C)、MABP(見圖1D)結(jié)果與SBP結(jié)果類似。

在未使用降壓藥物人群中，血漿Hcy水平升高者，現(xiàn)測血壓(SBP、DBP、MABP)顯著高于血漿Hcy水平正常者，而正在服用降壓藥物人群中，現(xiàn)測血壓在不同血漿Hcy水平組間無統(tǒng)計學意義。

2.2.3 Spearmen秩相關(guān)分析 在無降壓藥物亞組中，現(xiàn)測血壓(SBP、DBP、MABP)與血漿Hcy水平顯著正相關(guān)，而正在服用降壓藥物亞組，現(xiàn)測血壓與血漿Hcy水平無顯著相關(guān)性(見表2)。

表2 血壓水平與血漿Hcy水平的Spearmen秩相關(guān)分析

2.3 血漿Hcy水平與高血壓病的多因素Logistic回歸分析(見表3) 以有/無高血壓病作為因變量，以HHcy為自變量，以其他潛在混雜因素為協(xié)變量。為分析HHcy與高血壓病的相關(guān)性，以納入本研究的所有個體為研究對象，以有/無高血壓病作為因變量，以HHcy為自變量，以其他潛在混雜因素為協(xié)變量建立logistic回歸模型。結(jié)果如表3所示，HHcy(OR=1.411，95%CI 1.076～1.851，P=0.013)與高血壓病正相關(guān)，具有統(tǒng)計學意義。

表3 影響高血壓的多因素Logistic回歸分析

2.4 血漿Hcy水平與現(xiàn)測血壓的多因素線性回歸分析(見表4) 分別以現(xiàn)測收縮壓、舒張壓、平均動脈壓為因變量，以高Hcy血癥為自變量，或?qū)⒀獫{Hcy水平3分類(血漿Hcy正常組、血漿Hcy輕度升高組、血漿Hcy中重度升高組)，以血漿Hcy正常組為參照設(shè)置亞變量。其他協(xié)變量同表3 Logistic回歸模型。分析血漿Hcy水平與現(xiàn)測血壓的關(guān)系，以無降壓藥物亞組為研究對象建立多因素線性回歸模型，模型具體建立方式見表4。在無降壓藥物亞組人群中，HHcy(β=5.564，P<0.001)與SBP顯著正相關(guān)；將HHcy換成3分類資料，血漿Hcy正常組、血漿Hcy輕度升高組、血漿Hcy中重度升高組)后，血漿Hcy升高，血漿Hcy輕度升高組(β=5.096，P=0.001)，血漿Hcy中重度升高組(β=7.686，P=0.003)與SBP仍顯著正相關(guān)。血漿Hcy水平與DBP、MABP的關(guān)系同SBP類似。正在服用降壓藥物亞組中分析，現(xiàn)測血壓與血漿Hcy水平的關(guān)系，單因素與多因素分析均未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在顯著的相關(guān)性。

表4 影響現(xiàn)測血壓的多因素線性回歸分析

3 討 論

本研究以參加西安市雁塔區(qū)“衛(wèi)計委腦卒中篩查與防治”項目的腦卒中高危人群作為研究對象，分析發(fā)現(xiàn)HHcy與高血壓病之間顯著正相關(guān)，HHcy者高血壓病患病風險較高。在未服用降壓藥物人群中，血漿Hcy水平與現(xiàn)測血壓顯著正相關(guān)，在正在服用降壓藥物的人群中，受降壓藥物影響，兩者之間的關(guān)系消失。

本研究是一項以中國陜西省西安市社區(qū)腦卒中高危人群為研究對象的橫斷面調(diào)查。既往相關(guān)調(diào)查多來源于歐美人群[19-21]，近年來也有幾項以中國人群為基礎(chǔ)的關(guān)于HHcy的流行病學調(diào)查[25- 26]，但大多關(guān)注血漿Hcy水平的分布及其影響因素，關(guān)注血漿Hcy水平與血壓之間關(guān)系的社區(qū)人群為基礎(chǔ)流行病學調(diào)查資料尚比較少。

本研究為血漿Hcy水平與血壓之間的關(guān)系，補充了中國西北地區(qū)的人群數(shù)據(jù)。首先以全部研究對象為基礎(chǔ)，分析HHcy與高血壓病的關(guān)系；其次，考慮到降壓藥物對現(xiàn)測血壓存在明顯的干擾，通常難以通過統(tǒng)計學良好校正，因此排除正在服用降壓藥物者，以無降壓藥物使用人群為研究對象，分析血漿Hcy水平與現(xiàn)測血壓之間的關(guān)系，充分考慮了重要的混雜因素。本研究將高血壓病、現(xiàn)測血壓作為主要血壓參數(shù)，獲得了一致的研究結(jié)果，提高了研究結(jié)果的可靠性。

以歐美人群為基礎(chǔ)的橫斷調(diào)查中，盡管有部分研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)血壓與血漿Hcy水平之間存在顯著相關(guān)性[21，27]，但是相對于陰性結(jié)果，更多大樣本調(diào)查提示兩者之間存在正相關(guān)關(guān)系[28-30]，其中有一項關(guān)于以早產(chǎn)兒為研究對象的調(diào)查分析，提示甚至在早產(chǎn)兒中血壓與血漿Hcy水平也存在正相關(guān)關(guān)系[31]。但是關(guān)于兩者之間是否存在因果聯(lián)系，或者僅僅只是伴隨關(guān)系，則未有定論。關(guān)于血漿Hcy水平與高血壓病之間相關(guān)性的縱向研究數(shù)據(jù)尚比較缺乏，現(xiàn)有的縱向研究大多未發(fā)現(xiàn)基線血漿Hcy水平與隨訪結(jié)束時高血壓病之間存在相關(guān)關(guān)系[32- 33]。盡管在橫斷面上，兩者之間的關(guān)系得到基本肯定，遺憾的是，多項高質(zhì)量的隨機對照試驗未發(fā)現(xiàn)干預(yù)血漿Hcy水平對血壓存在顯著的影響[34- 35]。此外，與血漿Hcy水平密切相關(guān)的最重要遺傳標記物四氫葉酸還原酶(MTHFR)，已經(jīng)證實其單核苷酸位點C667T基因多態(tài)性與血漿Hcy水平顯著相關(guān)，但是關(guān)于MTHFR C667T基因多態(tài)性與血壓水平之間的關(guān)系仍有爭議[19，29，36- 37]。本研究是一項基于中國西北地區(qū)人群的橫斷面調(diào)查，目前已發(fā)現(xiàn)的橫斷面研究結(jié)果支持其他研究的結(jié)果，即高Hcy血癥與高血壓病顯著相關(guān)，后續(xù)研究中需要進一步隨訪確認是否存在因果聯(lián)系。

盡管目前仍不能肯定血漿Hcy水平升高是高血壓的病因，但是現(xiàn)有的臨床研究和基礎(chǔ)研究提示，血漿Hcy水平升高導(dǎo)致血壓升高有一定的生物學合理性，HHcy可能通過以下幾個方面導(dǎo)致血壓升高。多項基礎(chǔ)研究提示HHcy可能通過氧化應(yīng)激損害血管內(nèi)皮細胞功能，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張壓功能受損[38-40]，人群研究發(fā)現(xiàn)補充葉酸可改善內(nèi)皮細胞功能[41]。HHcy可能促進細胞外基質(zhì)沉積、平滑肌細胞增殖、血管重構(gòu)[42- 43]，最終導(dǎo)致動脈硬化和血管狹窄。HHcy可能損害腎功能，引起腎小球硬化[44- 45]，不過目前腎小球硬化以及腎功能損傷是否介導(dǎo)血漿Hcy水平與血壓之間的關(guān)系仍有待證實。上述分析是基于既往研究的一些推測，關(guān)于血漿Hcy水平與高血壓病之間的具體機制仍有待進一步研究證實。

本研究在研究設(shè)計、統(tǒng)計分析階段充分考慮并盡量避免調(diào)查偏倚，但仍存在部分不足之處。本研究是一項橫斷面調(diào)查，證實因果關(guān)系的能力弱。高血壓病的診斷主要依靠病人的自訴，可能會存在一些研究對象合并高血壓但是不知情導(dǎo)致的研究誤差，考慮到這個因素，本研究除了將有無高血壓病作為主要的血壓參數(shù)外，也考慮了現(xiàn)測血壓與血漿Hcy水平的關(guān)系，得到了一致的結(jié)果，佐證盡管可能存在偏倚，但可能不影響高血壓病與HHcy之間的正相關(guān)的定性結(jié)果。理想的研究方案是通過動態(tài)血壓監(jiān)測對研究對象進行確診，但是存在花費高、研究對象不配合的問題，后續(xù)希望通過隨訪對研究對象進行高血壓病的準確診斷。

西安市雁塔區(qū)腦卒中高危人群HHcy與高血壓病之間顯著正相關(guān)，HHcy者高血壓病患病風險較高。在未服用降壓藥物人群中，血漿Hcy水平與現(xiàn)測血壓顯著正相關(guān)，在正在服用降壓藥物的人群中，受降壓藥物影響，兩者之間未見顯著相關(guān)性。

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