天芪降糖膠囊對(duì)早期糖尿病腎病及血脂代謝的影響

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是引起終末期腎衰(end stage renal failure，ESRF)的主要微血管并發(fā)癥之一[1]。其特征在于腎小球肥大、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)堆積而后出現(xiàn)腎小球硬化、間質(zhì)纖維化，并進(jìn)行性腎功能不全，最終致ESRF病人需透析或腎移植[2]。目前世界范圍內(nèi)DN病人人數(shù)仍在持續(xù)增加，我國(guó)糖尿病病人中DN的發(fā)病率高達(dá)47.66%[3]，因此臨床上迫切需要一種安全有效的治療方案來(lái)改善早期腎臟損傷，預(yù)防或延緩DN的發(fā)生與進(jìn)展。而天芪降糖膠囊作為一種中成藥，臨床上常與西藥聯(lián)合用于DN治療。現(xiàn)觀察天芪降糖膠囊治療早期DN病人前后，血糖、血脂、腎功能等相關(guān)指標(biāo)的變化，證實(shí)臨床有效性，以期為中醫(yī)防治DN提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集我院內(nèi)分泌科2016年10月—2017年6月入住院治療的98例早期DN病人臨床資料，其中男51例，女47例，年齡31歲～72歲，DN病程6個(gè)月至13年。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(A組，49例)與觀察組(B組，49例)。A組男26例，女23例；年齡(50.2±7.3)歲；DN病程(5.8±2.3)年。B組男25例，女24例；年齡(49.8±6.9)歲；DN病程(6.3±3.2)年。A組、B組在性別、年齡、病程等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)1999年WHO診斷2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)標(biāo)準(zhǔn)，凡已確診T2DM，除外泌尿系感染、發(fā)熱、酮癥酸中毒、高血壓病、應(yīng)用腎毒性藥物或其他腎臟疾患導(dǎo)致的蛋白尿、腎功異常者；除外妊娠、哺乳期女性；除外嚴(yán)重心、肺、肝等臟器病變者。同時(shí)參考1989年Mogensen的DN分期標(biāo)準(zhǔn)，即6個(gè)月內(nèi)連續(xù)≥2次出現(xiàn)24 h尿微量白蛋白排泄比率(UAER)為20 μg/min～200 μg/min(30 mg/d～300 mg/d)，血肌酐(serum creatinine，SCr)<133 μmol/L，可診斷早期DN(即DN Ⅲ期)[4]。全部入選者簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 A組：在糖尿病宣教、運(yùn)動(dòng)、飲食調(diào)節(jié)基礎(chǔ)上，使用口服降糖藥或胰島素使血糖達(dá)標(biāo)；有高血壓者，口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類(lèi)藥物，使血壓≤130/80 mmHg；血脂異常者采取低脂飲食及他汀類(lèi)藥物治療。B組：除A組相同治療外，同時(shí)加用天芪降糖膠囊(黑龍江未名天人制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20063799，規(guī)格：0.32 g)5粒/次，3次/日。兩組療程為8周。

1.4 臨床指標(biāo) 觀察兩組治療前后空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(postprandial 2 h plasma glucose，2 h PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、SCr、血總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平變化。

2 結(jié) 果

2.1 安全性觀察 兩組病人用藥期間無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前組間FPG、2 h PG和HbA1c比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.740、0.896和-0.534，P>0.05)；與本組治療前相比，治療后FPG、2 h PG和HbA1c均明顯下降(A組：t值分別為58.457、65.476和65.415，B組：t值分別為300.137、158.928和97.205，均P<0.05)；且B組較A組治療后FPG、2 h PG和HbA1c下降更明顯(t值分別為-36.462、-20.805和-30.128，均P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

組別時(shí)間nFPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)A組治療前499．87±0．1615．28±0．389．81±0．25治療后497．98±0．141)10．89±0．551)8．46±0．281)B組治療前499．89±0．16 15．27±0．359．78±0．26治療后496．95±0．141)2)8．87±0．391)2)7．07±0．171)2) 與本組治療前相比，1)P<0．05；與A組治療后相比，2)P<0．05。

2.3 兩組治療前后血脂相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前組間TC、TG、LDL-C和HDL-C比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-0.473、0.512、-0.456和0.128，均P>0.05)；與同組治療前相比，治療后TC、TG和LDL-C均明顯下降(A組：t值分別為189.217、295.166和98.468，B組：t值分別為281.203、381.545和177.973，均P<0.05)，HDL-C升高(A組：t值為-21.570，B組：t值為-38.662，均P<0.05)；且B組較A組治療后TC、TG、LDL-C和HDL-C上述改善更明顯(t值分別為-33.708、-29.934、-54.282和30.611，均P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前組間SCr、BUN比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.117和0.343，均P>0.05)；與同組治療前相比，治療后SCr、BUN均明顯下降(A組：t值分別為209.505和83.829，B組：t值為351.671和150.081，均P<0.05)；且B組較A組治療后SCr、BUN下降更明顯(t值分別為-120.965和-73.043，均P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別時(shí)間nSCr(μmol/L)BUN(mmol/L)A組治療前49126．33±0．697．75±0．07治療后49100．26±0．481)6．68±0．061)B組治療前49126．35±0．687．76±0．08治療后4990．01±0．351)2)5．62±0．081)2) 與本組治療前相比，1)P<0．05；與A組治療后相比，2)P<0．05。

3 討 論

腎臟是糖尿病微血管并發(fā)癥的主要累及部位。值得注意的是，與僅僅患有單純T2DM或慢性腎臟疾病的病人相比，DN的發(fā)病率和死亡率均較高[2]。根據(jù)2016年美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)報(bào)告，DN是ESRF的首位原因，占所有ESRF的1/3以上[5]。早期DN主要臨床特點(diǎn)是腎小球?yàn)V過(guò)功能亢進(jìn)、微量蛋白尿出現(xiàn)，若不及時(shí)診治將導(dǎo)致大量蛋白尿[1]。其病因及確切機(jī)制仍不明，目前認(rèn)為主要由以下多種復(fù)雜因素相互作用，包括遺傳、血管內(nèi)皮損傷、血流動(dòng)力學(xué)異常、糖脂代謝失衡、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等的異常分泌、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活[2]。這些因素共同啟動(dòng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，致使細(xì)胞凋亡和ECM的積聚。迄今為止臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了多種預(yù)防DN進(jìn)展的治療藥物，但DN死亡率居高不下，因此及時(shí)診斷、早期有效的治療DN至關(guān)重要。

DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴腎病”“腎勞”“下消”“水腫”等范疇，主要病因見(jiàn)于勞欲過(guò)度、飲食失節(jié)、情志所傷等多方面[6]。臨床表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，以虛、瘀、濁為主要病機(jī)，其中虛為基本條件，瘀為核心，濁為結(jié)局。治療應(yīng)以氣血陰陽(yáng)、絡(luò)瘀程度及濕、濁、毒內(nèi)蘊(yùn)之不同而分別補(bǔ)虛、活血通絡(luò)、通腑瀉濁，做到虛實(shí)兼顧、標(biāo)本同治、辨證施治[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，天芪降糖膠囊組方中黃連、天花粉、地骨皮清熱生津；人參、黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血；女貞子、旱蓮草、山茱萸滋補(bǔ)肝腎；石斛益腎滋陰；五倍子解毒。諸方配伍后便具備補(bǔ)腎澀精、清熱生津、益氣養(yǎng)陰之效能[9]。王艷榮等[10]研究表明，天芪降糖膠囊可改善胰島素抵抗(IR)、糾正糖脂失衡。楊逢雨等[11]發(fā)現(xiàn)，天芪降糖膠囊可減少尿蛋白排泄、改善腎臟微循環(huán)及延緩腎功能惡化。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道[12]，天芪降糖膠囊可能主要經(jīng)AMPK-p38 MAPK-GluT-4通路發(fā)揮降糖效應(yīng)，另外可通過(guò)上調(diào)PPAR-α改善血脂。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組經(jīng)治療后，血糖(FPG、2 h PG和HbA1c均下降)、腎功能(BUN和SCr下降)、血脂水平(TG、TC和LDL-C下降，而HDL-C升高)均得到改善；并且天芪降糖膠囊治療組較對(duì)照組FPG、2 h PG、HbA1c、BUN、SCr、TG、TC和LDL-C下降更明顯，而HDL-C升高更顯著，治療效果均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示天芪降糖膠囊可用于早期DN的防治。

天芪降糖膠囊可下調(diào)血糖、糾正血脂、改善腎功能，一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)早期DN的發(fā)生、發(fā)展，并進(jìn)一步為臨床拓展防治糖尿病微血管病變提供了新的理論依據(jù)。

[1] Goru SK，Kadakol A，Gaikwad AB. Hidden targets of ubiquitin proteasome system：to prevent diabetic nephropathy [J]. Pharmacol Res，2017，120： 170-179.

[2] Van Krieken R，Krepinsky JC. Caveolin-1 in the pathogenesis of diabetic nephropathy：potential therapeutic target [J].Curr Diab Rep，2017，17(3)： 19.

[3] 曹永，王宏宇，徐春. 天芪降糖膠囊聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病病人白介素6、腫瘤壞死因子α和C反應(yīng)蛋白的影響 [J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2015，23(8)： 739-741．

[4] 中國(guó)糖尿病防治指南編寫(xiě)組. 中國(guó)糖尿病防治指南 [J]. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004： 134-138.

[5] 尹飛挺，俞雨生. 腹膜透析在終末期糖尿病腎病治療中的應(yīng)用 [J]. 腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22(5)： 485-489.

[6] 劉紅，孫偉，顧劉寶，等. 黃葵膠囊聯(lián)合ACEI或ARB類(lèi)藥物治療糖尿病腎病的Meta分析 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2015，30(5)： 1712-1718.

[7] 仝小林，周強(qiáng)，趙林華，等. 糖尿病腎病的中醫(yī)辨治經(jīng)驗(yàn) [J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2014，29(1)：144-146.

[8] 柴紅，路一芳，肖紅珍，等. 天芪降糖膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病伴腦微血管病變的臨床觀察 [J]. 中國(guó)藥房，2017，28(15)： 2053-2057.

[9] 趙泉霖，郭寶榮，楊文軍. 天芪降糖膠囊治療2型糖尿病300例 [J]. 山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，27(3)： 191-192.

[10] 王艷榮，仝小林，肖新華，等. 天芪降糖膠囊對(duì)糖耐量減低患者的療效和機(jī)制 [J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2011，19(7)： 525-528.

[11] 楊逢雨，李東旭. 天芪降糖膠囊治療早期糖尿病腎病的療效觀察 [J]. 航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2016，27(4)： 491-492.

[12] 張茜，肖新華，王彤，等. 應(yīng)用基因芯片探討天芪降糖膠囊降糖調(diào)脂的機(jī)制 [J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2009，17(3)： 174-177.