尼可地爾對冠狀動脈慢血流病人血漿內(nèi)皮素-1和一氧化氮的影響

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冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)現(xiàn)象是指除外冠脈狹窄的冠脈遠端血流灌注延遲現(xiàn)象。一般認為CSF與微血管功能失調(diào)及血管內(nèi)皮代謝異常有關(guān)，目前改善冠狀動脈慢血流藥物有限。本研究旨在探討尼可地爾治療對 CSF病人胸痛癥狀的改善及其對血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)與一氧化氮(NO)的影響，并分析冠狀動脈慢血流的臨床易患因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月—2015年11月于河北燕達醫(yī)院心內(nèi)科，并因反復心前區(qū)不適疑為冠心病病人，行冠狀動脈造影檢查排除冠脈擴張、血栓、夾層、動脈瘤、心肌梗死、心肌病、瓣膜病、貧血等影響的冠狀動脈慢血流者90例，隨機分為常規(guī)治療組和尼可地爾組。常規(guī)治療組45例，男23例，女22例，年齡62歲±7歲；尼可地爾組45例，男22例，女23例，年齡60歲±8歲。所有入選者均征得本人同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 橈動脈路徑，Judkins 法多體位造影(30幀/s)，校正的TIMI 幀數(shù)(TFC)計數(shù)來診斷冠狀動脈慢血流現(xiàn)象。血流速度幀數(shù)計算：第1幀以造影劑填充占滿某支冠狀動脈近端橫徑為起始，各支冠狀動脈的遠端出現(xiàn)造影劑幀數(shù)為終點。TFC大于冠狀動脈正常血流速度[左冠脈前降支(LAD)36.2±2.6，左冠脈回旋支(LCX)22.1±4.1，右冠狀動脈(RCA)20.1±3.0]的2個標準差診斷為冠狀動脈慢血流。

1.3 治療方法 所有入選病人造影前24 h均停用硝酸酯類藥物。常規(guī)治療組給予曲美他嗪、他汀類、通心絡等常規(guī)治療。尼可地爾組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾(商品名喜格邁，默克雪蘭諾制藥公司生產(chǎn))，每次5 mg，3次/日，連續(xù)3個月。

1.4 血液標本檢測 入選病人分別于治療前1 d及治療后1個月行肘正中靜脈取血，取離心血清、血漿，置于-70 ℃凍存待測。NO采用硝酸還原酶法檢測；ET-1采用放免法測定，試劑盒為北京博奧森生物技術(shù)研究所提供。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在年齡、性別、糖尿病、高血壓病、血脂水平、腎功能等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組胸痛癥狀改善情況比較 胸痛癥狀改善以病人的主觀描述為標準，尼可地爾組82%胸痛癥狀明顯改善，常規(guī)治療組59%病人胸痛癥狀改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后ET-1及NO水平比較 尼可地爾組治療后ET-1水平顯著降低，血清NO水平顯著增高(P<0.05)；尼可地爾組治療后ET-1、NO水平與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別n NO(mmol/L) 治療前治療后 ET?1(pg/mL) 治療前治療后尼可地爾組4532．82±7．39 48．60±6．481)2)41．15±7．86 30．66±7．571)2)常規(guī)治療組4533．34±7．4336．41±6．6042．14±6．7839．92±10．07 與同組治療前比較，1)P<0．05；與對照組治療后比較，2)P<0．05。

2.4 Logistic回歸分析冠狀動脈慢血流的危險因素 以冠狀動脈慢血流為應變量，性別、年齡、高血壓病、不穩(wěn)定型心絞痛，LDL-C、HDL-C、吸煙為自變量，Logistic回歸分析篩選SCF的危險因素，P<0.01為有統(tǒng)計學意義，計算OR值，CSF與吸煙史水平有相關(guān)性(β=1.268，OR=4.592，P<0.05)。詳見表3。

表3 臨床因素Logistic回歸分析

3 討 論

1972年，Tambe等[1]首先報道，提出冠狀動脈慢血流可能與冠狀動脈微血管功能不全相關(guān)。Mangieri等[2]報道懷疑有冠心病的病人中CSF發(fā)生率為7%。Diver等[3]對發(fā)病時間在12 h內(nèi)的不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死病人行冠狀動脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)其中14%冠狀動脈造影正常，同時這部分病人中三分之一存在慢血流現(xiàn)象。 在除外了性別、年齡、血壓、心率、血管內(nèi)徑、灌注壓力和冠脈擴張等因素影響后發(fā)現(xiàn)，慢血流現(xiàn)象可以影響心肌細胞水平的灌注及能量代謝，進而影響心肌細胞的正常功能，部分病人可出現(xiàn)心絞痛或急性冠脈綜合征，甚至急性心肌梗死[4]。目前慢血流的機制仍不完全明確，冠狀動脈慢血流可能與微血管病變、內(nèi)皮功能障礙、血管舒縮因子的分泌失調(diào)、早期冠狀動脈粥樣硬化、炎性反應、血小板功能失調(diào)等多重因素有關(guān)[5]。

目前，由于直徑小于200 μm 微小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶，因此普遍認為硝酸酯類藥物對冠狀動脈慢血流治療無效。同時由于微血管內(nèi)缺乏L 型鈣離子通道，傳統(tǒng)鈣離子拮抗劑在慢血流的治療中可能無效[6]。T型鈣離子通道阻滯劑的Miberfrachinl服藥30 min內(nèi)有75%的病人慢血流現(xiàn)象消失，血流改善只發(fā)生在引起慢血流的血管，而血流正常血管不受影響，證明該藥物對治療慢血流有效，但因其促心律失常的不良反應臨床應用受限。其他藥物治療方面，Cakmak等[7]應用辛伐他汀治療慢血流病人6個月后心肌血流灌注明顯改善，提示抗炎可改善慢血流病人的血流。Beltrame等[8]認為慢血流者血小板容積增加，血小板功能失調(diào)黏附、凝聚增加使血流速度減慢從而影響冠脈血流。Sadamatsu等[9]對慢血流病人應用雙嘧達莫治療1個月后再次冠脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病人冠脈血流速度恢復正常；2/3 病人胸痛癥狀緩解；1/3 病人癥狀減輕，認為雙嘧達莫對慢血流的治療有效。

尼可地爾不同于以往的硝酸酯類藥物，同時具有類硝酸酯作用和三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀離子(KATP)通道開放作用，既可以通過類硝酸酯作用擴張冠狀動脈、解除冠脈痙攣，又可以通過KATP通道開放、激活平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶等機制擴張血管直徑在100 μm～200 μm的微小阻力血管，增加側(cè)支循環(huán)和心內(nèi)膜下血供[10-11]。Sani等[11]對54例進行的冠狀動脈慢血流單中心隨機雙盲實驗，發(fā)現(xiàn)尼可地爾可顯著減低因慢血流引起的心絞痛發(fā)生頻率。尼可地爾治療可以明顯改善冠心病病人的血管內(nèi)皮功能，而具有類硝酸酯作用的硝酸異山梨酯卻對血管內(nèi)皮功能有損害作用，尼可地爾可能是通過激活ATP敏感鉀通道來改善血管內(nèi)皮功能。由此可知，尼可地爾可能通過多重機制對CSF起到治療作用。

本研究結(jié)果顯示：尼可地爾較常規(guī)治療組可顯著改善CSF病人胸痛癥狀，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。尼可地爾組在治療1個月時一氧化氮水平較治療前升高；內(nèi)皮素-1水平較治療前降低(P<0.05)。尼可地爾組治療1個月時一氧化氮水平較常規(guī)治療組升高；內(nèi)皮素-1水平較常規(guī)治療組降低(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示CSF與吸煙史水平有相關(guān)性(β=1.268，OR=4.592，P<0.01)。推測尼可地爾可通過開放鉀離子通道、增加內(nèi)皮細胞鈣離子內(nèi)流，從而上調(diào)血管內(nèi)皮對 NO合酶的表達，使內(nèi)皮源性NO合成增加，升高血漿中NO濃度，減少ET-1濃度進而改善慢血流引起的胸痛癥狀和左室功能受損[12]。抑制內(nèi)皮細胞凋亡，抑制炎癥反應和抗氧化反應也可能是尼可地爾改善血管內(nèi)皮功能的重要機制之一。吸煙可降低血漿胞外超氧化物歧化酶水平，產(chǎn)生過多的超氧陰離子使一氧化氮(NO)失活，吸煙可能引起冠狀動脈微血管功能異常及冠狀動脈痙攣加重慢血流。但吸煙如何影響CSF同時是否影響改善CSF藥物治療作用應進一步研究?？紤]本研究樣本量較小，無應用藥物后遠期冠脈造影對慢血流的隨訪，故存在著一定程度不足和局限性。

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