疏肝解郁法治療卒中后抑郁的系統(tǒng)評價

，，

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD) 為腦血管疾病后期主要的并發(fā)癥之一，是常見心理障礙，屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，主要表現(xiàn)為抑郁善憂，表情淡漠，靜而少動，情緒不寧，或伴失眠善忘，或伴易煩善哭等。臨床證候類型以肝氣郁滯型最為常見，在主癥的基礎(chǔ)上伴見善太息，胸脅脹痛，痛無定處，脘悶，暖氣，腹脹納呆，苔薄白，脈弦。肢體功能的下降影響病人情緒，情志低落影響肢體功能恢復(fù)，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。中醫(yī)在治療上以疏肝解郁為基本治法，采用疏肝理氣類中藥，具有獨(dú)特的優(yōu)勢[1]。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評價方法，對疏肝解郁法治療卒中后抑郁的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，進(jìn)一步評價該治法治療卒中后抑郁的療效及安全性，以期為臨床實(shí)踐提供更為可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 入選對象 ①研究對象：試驗(yàn)研究對象符合《中國腦血管病防治指南》或其他明確的公認(rèn)偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。②干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為疏肝解郁中藥治法；對照組采用單純西藥治療。④觀測指標(biāo)：至少包括抗抑郁治療有效率、伴隨癥狀改善情況以及不良反應(yīng)等中的一項(xiàng)，療效判定標(biāo)準(zhǔn)為明確公認(rèn)的。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組干預(yù)措施為疏肝解郁治法，對照組為西藥抗抑郁治療。①試驗(yàn)組中干預(yù)措施全部采用單純的中藥口服，未聯(lián)合西藥。對照組的干預(yù)措施為單純西藥口服。所有試驗(yàn)均為非交叉試驗(yàn)。②中藥組方規(guī)律：對納入13項(xiàng)研究中試驗(yàn)組所用中藥湯劑的藥物組成進(jìn)行歸納，可見使用頻率較高的中藥分布情況。詳見表1。

表1 中藥應(yīng)用頻率統(tǒng)計(jì)分布 次(%)

1.1.4 測量指標(biāo) 至少包括抗抑郁總有效率、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)發(fā)生中的一項(xiàng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)及所有無對照的試驗(yàn)；②歷史性對照，疾病組與非疾病組之間的比較；③按病人特點(diǎn)進(jìn)行分配的試驗(yàn)(性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度、不同病因、地區(qū)分布情況等)；④對照組包含中藥制劑，影響治療組中醫(yī)療效的判定；⑤療效評定指標(biāo)不規(guī)范，無統(tǒng)計(jì)所需基本數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)；⑥非臨床療效研究；⑦試驗(yàn)設(shè)計(jì)有明顯錯誤或缺陷者。

1.3 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)全面檢索疏肝解郁法治療卒中后抑郁的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。 檢索范圍：CNKI Web：包括國際會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。對各數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，獲得題目與摘要，并進(jìn)行重復(fù)文獻(xiàn)篩查，檢索日期截至2016年10月13日。

1.4 文獻(xiàn)篩選 閱讀題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀及評價，確定納入研究，完成文獻(xiàn)篩選。

1.5 資料提取 文獻(xiàn)資料的提取遵循 PICO原則，主要從研究人群、對照與研究類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)四個方面考核，主要內(nèi)容：①文獻(xiàn)一般情況：文獻(xiàn)標(biāo)題、作者、編號、發(fā)表日期等；②研究設(shè)計(jì)：研究目的、人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、療效及指標(biāo)觀察、統(tǒng)計(jì)方法等。針對這幾項(xiàng)評價內(nèi)容，評估納入研究的文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件 RevMan 5.3對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 運(yùn)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2大于50%，P<0.1，說明異質(zhì)性存在，應(yīng)使用隨機(jī)效應(yīng)模型。相反，同質(zhì)性較好的研究一般選用固定效應(yīng)模型。 本系統(tǒng)評價所選取測量指標(biāo)均為二分類變量，相對危險度(RR)具有較好的可解釋性，故選用相對危險度及其 95%可信區(qū)間(CI)為合并效應(yīng)量。 通過改變合并效應(yīng)量和統(tǒng)計(jì)分析模型進(jìn)行敏感性分析，以考察結(jié)果的穩(wěn)定性。 進(jìn)行倒漏斗圖分析，并判斷其對稱性以檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)概況 計(jì)算機(jī)一次檢索：一次檢索到93篇文獻(xiàn)，其中13篇取于維普數(shù)據(jù)，80篇自來CNKI Web。手工二次檢索：閱讀所檢索到的93篇文獻(xiàn)摘要、關(guān)鍵詞，排除與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的69篇文獻(xiàn)，剩余24篇。閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容，排除聯(lián)合西藥作為試驗(yàn)組的5篇，以及中醫(yī)治療作為對照組的4篇，單純針灸、耳穴治療的2篇，最終有13篇文獻(xiàn)納入此次研究。

2.2 納入研究基本資料及質(zhì)量評價 納入的 13項(xiàng)合格研究中，全部包括疏肝解郁治法及西藥抗抑郁治療兩方法，用藥療程為 14 d～60 d，共納入975例卒中后抑郁病人，其中試驗(yàn)組 497 例，對照組 478例(見表2)。 所有研究均未提及隱蔽分組及盲法，7項(xiàng)研究隨機(jī)方法不清楚，質(zhì)量評價詳見表3。

表2 研究文獻(xiàn)一般情況分析

表3 納入研究文獻(xiàn)方法質(zhì)量學(xué)評價(改良版Jadad量表，滿分7分)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療卒中后抑郁總有效率的 Meta分析 從納入研究的基本資料可以看出，13項(xiàng)研究[2-14]共納入975例病人，疏肝解郁治法497例，常規(guī)西藥抗抑郁對照組 478例，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果為χ2=13.12，df=12，I2=9%，P=0.36，P<0.1，說明同質(zhì)性較好。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，RR=1.11，95%CI為[1.05，1.17]，P=0.000 01，說明試驗(yàn)組與對照組的治療結(jié)果對比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從森林圖上可看出，中藥疏肝解郁法治療卒中后抑郁相對于西藥治療具有明顯優(yōu)勢。詳見圖1。

圖1試驗(yàn)組與對照組總有效率Meta分析圖

2.3.2 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中未提及藥物不良反應(yīng)。

2.4 敏感性分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=8.72，I2=0%，同質(zhì)性較好，刪除3項(xiàng)[6-7，13]風(fēng)險性偏大的文章，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，95%CI [1.02，1.10]，P=0.005，說明穩(wěn)定性較好。詳見圖2。

圖2試驗(yàn)組與對照組總有效率敏感性分析

2.5 倒漏斗圖分析 對以抗抑郁總有效率為結(jié)局，比較疏肝解郁治法與西藥抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的13項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示倒漏斗圖不對稱。 提示可存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖3。

圖3試驗(yàn)組與對照組總有效率倒漏斗圖

3 討 論

3.1 療效特點(diǎn)與安全性分析 Meta分析結(jié)果顯示，采用疏肝解郁方法可提高卒中后抑郁病人的臨床療效，顯著改善證候，且結(jié)果穩(wěn)定性較好。未見相關(guān)的不良反應(yīng)報道。

3.2 本研究對臨床的指導(dǎo)意義 腦卒中后抑郁的發(fā)病與心理、社會、康復(fù)等多種因素相關(guān)，一方面是腦內(nèi)神經(jīng)損害使NE和5-HT 及其通道遭到破壞，導(dǎo)致這兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平低下，從而導(dǎo)致抑郁；另一方面是肢體功能的下降導(dǎo)致病人家庭生活、社會生活、工作生活的改變，使抑郁發(fā)生或加重。嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量及康復(fù)進(jìn)程?？挂钟粑魉幹委熍R床應(yīng)用較為廣泛，但口干、便秘、出汗、頭痛、頭暈、失眠、乏力、食欲減退、焦慮等不良反應(yīng)較為多見，減低了病人依從性，停藥后易復(fù)發(fā)，久治不愈，長期影響病人的生活、學(xué)習(xí)及工作[15]。

卒中后抑郁屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，腦卒中發(fā)病后，肝腎不足，氣機(jī)郁滯是其病理變化。《景岳全書·郁證》曰： “凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也?！薄端貑枴ちo(jì)大論》所言： “木郁達(dá)之?！逼渲委熞矐?yīng)以疏肝解郁為其治療大法，綜合文獻(xiàn)研究結(jié)果，多采用柴胡、香附、川芎、合歡皮、青皮等藥物來疏肝解郁，同時由于“氣為血之帥，血為氣之母”，血與氣休戚相關(guān)，采用川芎、赤芍、牡丹皮、桃仁、紅花等活血以達(dá)行氣之目的。同時兼顧病人體內(nèi)痰濁等病理產(chǎn)物以及臨床表現(xiàn)的不同，適時兼顧化痰、安神等藥物。納入的文獻(xiàn)研究中藥治療組多采用柴胡疏肝散、逍遙散、越鞠丸等為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減治療，整體兼顧，綜合治療，取得了較好臨床療效。與抗抑郁西藥相比，疏肝理氣藥物在改善卒中后抑郁病人的臨床療效方面，結(jié)果既有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，又有臨床意義，敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定性較好，無不良反應(yīng)發(fā)生。 中醫(yī)藥具有明顯優(yōu)勢，在提高綜合療效、減少不良反應(yīng)等方面發(fā)揮著非常重要的作用，為臨床治療卒中后抑郁提供了較好的臨床依據(jù)。

3.3 本研究的局限性及未來研究發(fā)展方向 本項(xiàng)研究納入的13篇文獻(xiàn)中，整體質(zhì)量不高，在偏倚性檢驗(yàn)后，發(fā)表偏倚存在某種程度上影響了結(jié)果的可靠性。僅有2項(xiàng)研究提及采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，但并未具體描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生，4項(xiàng)研究按就診順序隨機(jī)分組，其余研究所能鑒定為隨機(jī)對照試驗(yàn)的標(biāo)志僅是文中提及采用“隨機(jī)分組”；所有研究均未提及如何分隱蔽分組；所有研究均未采用盲法。但分析后仍可看出，中醫(yī)藥治療卒中后抑郁在提高綜合療效、減少不良反應(yīng)方面存在較大優(yōu)勢。

目前中醫(yī)疏肝解郁法治療卒中后抑郁的臨床觀察中，存在臨床病理樣本量偏小、療效評價、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范等問題，這也是中醫(yī)藥在臨床研究上普遍存在的問題。因此，今后應(yīng)嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在方法學(xué)上多采用隨機(jī)、盲法，提高研究質(zhì)量，以期促進(jìn)中醫(yī)藥的持續(xù)進(jìn)步。

[1] 張金生.卒中后抑郁癥與肝腦相關(guān)性的中醫(yī)理論探析[J].中醫(yī)研究，2007，20(1)：8-9.

[2] 于海燕，周正國，曲芳，等.解郁安神化瘀法治療卒中后抑郁臨床觀察[J].中國誤診學(xué)雜志，2010，10(16)：3824-3825.

[3] 唐勇，余洪剛，王曉玲，等.疏肝解郁健脾養(yǎng)心法治療卒中后抑郁38例[J].陜西中醫(yī)，2014，35(9)：1149-1151.

[4] 唐華，顧柏林，周湘明.補(bǔ)陽還五湯合柴胡疏肝散治療卒中后抑郁的療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2011，30(21)：26-27.

[5] 唐漢平，任潔，楊良鋒.疏肝活血法治療卒中后抑郁癥臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20(3)：356-376.

[6] 孫志高，陳利平，王發(fā)渭，等.舒肝寧心中藥治療卒中后抑郁臨床研究[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20(7)：1033-1034.

[7] 曾海燕.疏肝解郁法治療腦卒中后抑郁的臨床研究[D].福州：福建中醫(yī)學(xué)院，2009.

[8] 李寶玲，郭琰，段婧婧，等.疏腦解郁湯治療卒中后抑郁癥的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13(10)：1162-1164.

[9] 李洋，何濱.自擬舒肝解郁飲治療卒中后抑郁癥46例[J].陜西中醫(yī)，2010，31(1)：44-45.

[10] 楊志新.解郁活血湯治療缺血性后卒中后抑郁[J].中醫(yī)文獻(xiàn)雜志，2011(6)：49-51.

[11] 段楓陽.自擬疏肝解郁方治療卒中后抑郁臨床觀察[D].鄭州：河南中醫(yī)學(xué)院，2015.

[12] 王琪，趙建軍.疏肝解郁法為主治療腦卒中后抑郁90例臨床觀察[J].吉林中醫(yī)藥，2007，27(2)：16-17.

[13] 陳德仁.疏肝化痰法治療腦卒中后抑郁癥30例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2006，27(5)：34-35.

[14] 陳輝崇.自擬疏肝解郁湯治療卒中后抑郁癥40例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，15(3)：23-25.

[15] 秦紹森，胡夏生，文詩廣． 腦卒中后并發(fā)抑郁癥及其影響因素的研究[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2000，80(4)：292.