膽道內(nèi)支架治療膽道梗阻的研究進(jìn)展

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(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射介入科，河南 鄭州 450052)

膽道梗阻主要表現(xiàn)為阻塞性黃疸，其中以惡性阻塞性黃疸(malignant obstructive jaundice，MOJ)為主，如膽管癌、膽囊癌、轉(zhuǎn)移癌侵犯或壓迫膽道等，表現(xiàn)為阻塞性黃疸相關(guān)的非特異性消化道癥狀。以往多采用外科手術(shù)解除梗阻，但大多數(shù)腫瘤患者確診時(shí)已達(dá)晚期，有外科手術(shù)指征者尚不足20%[1]，且并發(fā)癥多、療效差、病死率高。隨著介入放射學(xué)技術(shù)的發(fā)展和普及，膽道內(nèi)支架技術(shù)已成為MOJ的主要治療方法，其兼具微創(chuàng)、安全、有效、符合膽道正常解剖結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)膽道裸支架因腫瘤生長侵入、膽道內(nèi)膜增生、膽泥淤積等可引起再狹窄，通暢時(shí)間短。目前，新型多功能膽道內(nèi)支架已成為醫(yī)學(xué)與材料學(xué)交叉領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。正確選擇合適的膽道支架、支架置入后輔以抗腫瘤治療等對延長支架通暢時(shí)間及生存時(shí)間至關(guān)重要。本文將對膽道內(nèi)支架治療膽道梗阻的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膽道內(nèi)支架的分類

傳統(tǒng)膽道內(nèi)支架主要包括塑料支架和金屬支架。塑料支架早期應(yīng)用較多，但其弊端較多，現(xiàn)大多被金屬支架替代。金屬支架分為2大類：一類是球囊擴(kuò)張式支架，通過球囊將支架擴(kuò)張并釋放；另一類是自膨式金屬支架(self-expandable metallic stent，SEMS)，通過自身彈力自行膨脹打開。目前臨床應(yīng)用最多的是SEMS，依其有無覆膜，又可分為裸支架、覆膜支架。由于傳統(tǒng)膽道內(nèi)支架容易再狹窄，通暢時(shí)間更長的新型多功能膽道內(nèi)支架應(yīng)運(yùn)而生。

1.1抗反流支架傳統(tǒng)的膽道內(nèi)支架無抗反流功能。當(dāng)?shù)臀粔馗共抗Ｗ钑r(shí)，支架置入可影響Oddi括約肌功能，造成腸內(nèi)容物反流、感染，引起膽道壁纖維增生和硬化，影響支架通暢率。帶有抗反流瓣膜的支架則可阻止腸內(nèi)容物反流，但也有研究表明部分患者并未從中獲益，分析可能是因?yàn)榭狗戳靼曜陨碓黾幽Σ梁屯牧鳎瑥亩龠M(jìn)細(xì)菌和腸內(nèi)容物進(jìn)入支架[2]?？狗戳靼昴さ男再|(zhì)尚待改進(jìn)，在臨床上仍具有一定的應(yīng)用潛力。

1.2藥物洗脫支架隨著冠脈系統(tǒng)藥物洗脫支架的飛速發(fā)展，應(yīng)用于膽道系統(tǒng)的藥物洗脫支架也由實(shí)驗(yàn)走向臨床。有研究應(yīng)用攜帶紫杉醇的金屬支架治療MOJ，顯示其通暢率較對照組顯著增加，且未增加并發(fā)癥[3]。但目前僅紫杉醇、吉西他濱和索拉非尼3種藥物被證實(shí)有效，其中經(jīng)過人體試驗(yàn)證實(shí)的只有紫杉醇[4]。這種支架聯(lián)合化療的研究已成為臨床研究的熱點(diǎn)，新型支架黏附釋放技術(shù)及新型化療藥物的評估也正處于研究中。

1.3放射性粒子支架將放射性125I粒子置于特殊設(shè)計(jì)的膽道內(nèi)支架上，其在解除膽道梗阻的同時(shí)又對腫瘤進(jìn)行有效的內(nèi)照射治療，更可減少對周圍正常組織的損傷。南京東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院滕皋軍團(tuán)隊(duì)[5]設(shè)計(jì)的膽道內(nèi)照射支架由內(nèi)外2個(gè)SEMS構(gòu)成，具有良好的徑向支撐力，可防止徑向回彈。放射性粒子支架的臨床應(yīng)用主要包括經(jīng)內(nèi)鏡置入125I粒子塑料支架和經(jīng)皮肝穿刺置入125I粒子鎳鈦合金支架。目前對放射性粒子在支架上的劑量學(xué)分布研究和報(bào)道很少，僅姚麗紅等[6]初步計(jì)算了不同長度125I粒子膽道支架在不同粒子活度下的表面徑向劑量分布。

1.4生物可降解支架生物可降解支架是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，因具有良好的生物相容性、物理學(xué)性能和獨(dú)特的可降解性，可避免對腔道的長期刺激。目前研究最多的可降解材料為高分子聚合物，包括聚乳酸、聚左旋乳酸、聚乙醇酸等。大量動物、臨床試驗(yàn)已證實(shí)可降解支架置入冠脈的安全性和有效性[7-8]。生物可降解支架在膽道中的應(yīng)用也已初露端倪。Siiki等[9]采用可降解支架治療膽瘺和良性膽道狹窄(benige biliary strioture,BBS)的有效率分別為100%、83%?？山到庵Ъ苓€可攜帶并緩釋抗炎、抗增生等藥物。不過可降解支架材料的力學(xué)性能不及金屬支架,降解時(shí)間的控制也不佳。未來依托于更合理材料的問世，可降解支架應(yīng)用前景將愈加廣闊。

2 膽道內(nèi)支架的臨床應(yīng)用

2.1BBSBBS常見原因包括膽道結(jié)石、醫(yī)源性損傷、慢性胰腺炎等，表現(xiàn)為黃疸間歇性發(fā)作。臨床主要通過影像學(xué)明確狹窄部位，然后通過內(nèi)鏡或放射介入技術(shù)置入塑料支架或引流管治療。塑料支架壁厚腔小，容易因膽泥堵塞導(dǎo)致再狹窄，應(yīng)用逐步減少。近年來全覆膜SEMS嘗試治療BBS療效確切，與塑料支架相比再狹窄率更低[10]。但目前尚缺乏塑料支架和覆膜金屬支架治療BBS大樣本的、有效的對比研究。一般而言，金屬支架是MOJ介入治療的一線選擇，塑料支架僅暫時(shí)用于BBS及預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月的MOJ患者。而對于BBS外科T管引流術(shù)后膽道再狹窄者，可行球囊擴(kuò)張成型術(shù)配合大直徑(12F)內(nèi)外引流管置入，有效解除狹窄、保持膽道長期通暢，不提倡金屬支架置入[11]。

2.2惡性膽道狹窄膽管癌、肝癌、胰十二指腸區(qū)惡性腫瘤等侵犯或壓迫膽道均可造成MOJ，表現(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重。臨床治療棘手，預(yù)后較差。惡性膽道狹窄中，以肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)為多見，約占膽管癌的58%～70%，其發(fā)病隱匿、確診時(shí)僅約20%～30%的患者可行根治性手術(shù)[12]。亞太地區(qū)HCCA內(nèi)鏡和介入管理共識、歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南均指出：對預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月的HCCA患者，推薦金屬支架置入；對Bismuth Ⅲ、Ⅳ型梗阻，經(jīng)皮支架置入優(yōu)于經(jīng)內(nèi)鏡支架置入[13-14]。不同的Bismuth分型影響著置入支架數(shù)量。置入單支架的技術(shù)成功率高、并發(fā)癥少，但不能提供足夠的引流范圍。當(dāng)肝門部Bismuth Ⅰ型梗阻、肝萎縮-肥大復(fù)合征時(shí)，僅需單支架引流代償肝葉即可。對Bismuth Ⅱ型以上的高位梗阻，韓新巍等[15]設(shè)計(jì)的“Y”型膽道支架可對Bismuth Ⅳ型梗阻實(shí)現(xiàn)雙側(cè)引流，療效確切。有薈萃分析顯示雙支架引流的支架通暢率較單支架高[16]。因此，在決定選用單支架還是雙支架引流時(shí)，需結(jié)合具體梗阻的Bismuth分型來分析，個(gè)體化對待。特別是當(dāng)雙側(cè)肝葉病變、支架置入非優(yōu)勢肝葉而引流不暢、計(jì)劃雙側(cè)近距離放療時(shí)，雙支架引流更具優(yōu)勢。

李臻等[17]的一項(xiàng)大樣本臨床研究表明，膽道支架配合其他治療可使MOJ患者的中位生存時(shí)間延長至43.55周。膽道支架置入2周、黃疸消退、造影顯示各部位膽管及支架內(nèi)腔完全通暢后，留置的膽道引流管即可拔除，提高了患者生活質(zhì)量。

新型SEMS支架可阻擋腫瘤向支架內(nèi)生長、抑制膽泥淤積和結(jié)石形成，但容易發(fā)生移位，且其覆膜可能會封堵膽囊管及胰管的開口，有引發(fā)急性膽囊炎及胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。因此，部分覆膜支架應(yīng)運(yùn)而生，其兩端裸露、中間覆膜的設(shè)計(jì)可對膽道壁進(jìn)行有效固定。隨機(jī)對照結(jié)果表明，部分覆膜支架因阻止腫瘤內(nèi)生長和自身移位，較其他2種支架有更長的通暢期[18]。

3 膽道內(nèi)支架再狹窄的防治

膽道內(nèi)支架置入的并發(fā)癥包括膽道出血、再狹窄和膽心反射等，其中以再狹窄為主。腫瘤進(jìn)展是支架再狹窄的主要因素，治療原發(fā)腫瘤已成為提高支架通暢率的關(guān)鍵所在。支架再狹窄的治療需建立在明確病理診斷基礎(chǔ)上，即病理證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展是主要原因。韓新巍等[19]率先應(yīng)用經(jīng)皮肝穿刺膽管造影下膽道鉗夾活檢術(shù)取得病理診斷，陽性率高，可指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇。支架置入后聯(lián)合抗腫瘤行序貫、綜合治療，已被公認(rèn)為降低支架再狹窄率的關(guān)鍵。

3.1125I粒子內(nèi)照射通過微創(chuàng)方法將放射性125I粒子置入支架腔內(nèi)，對腫瘤進(jìn)行長期、低劑量照射抑制腫瘤生長，與外照射相比可顯著減少對周圍正常組織的放射損傷。研究[20]證實(shí)自膽道引流管置入125I粒子可抑制膽道內(nèi)皮細(xì)胞增生及腫瘤生長，延長支架通暢時(shí)間和總生存時(shí)間。一般使用的膽道125I粒子支架雖省去了攜帶引流管造成的不便，但生產(chǎn)工藝較為繁瑣，粒子無法更換。潘洪濤等[21]研發(fā)“P”型管作為125I粒子的施源器，其具有以下優(yōu)點(diǎn)：1)有效防止粒子脫落、易位；2)自由調(diào)整粒子分布，精確放療；3)方便更換粒子，避免反復(fù)穿刺帶來的痛苦；4)“P”型管的副腔可以隨時(shí)開放，實(shí)現(xiàn)外引流。但尚未臨床普及應(yīng)用。若預(yù)計(jì)患者生存時(shí)間>3個(gè)月時(shí)，建議行膽道內(nèi)支架聯(lián)合膽道內(nèi)粒子條置入，標(biāo)本兼治；預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月時(shí)，建議行膽道內(nèi)支架置入或單純經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)。

3.2TACE經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是針對原發(fā)惡性腫瘤的治療措施。王建華等[22]率先提出MOJ的雙介入治療，即膽道引流成功、黃疸消退后再行TACE術(shù)，以縮小瘤體、提高支架遠(yuǎn)期開通率。TACE所用化療藥物多為吉西他濱聯(lián)合順鉑，動脈內(nèi)給藥可使腫瘤區(qū)域血藥濃度較靜脈途徑提高50倍，同時(shí)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死，療效確切。多中心、前瞻性研究[23]表明：PTCD聯(lián)合TACE組生存率明顯優(yōu)于單純PTCD組。灌注化療聯(lián)合粒子鏈內(nèi)照射的綜合治療方式較單一抗腫瘤治療能顯著延長支架通暢時(shí)間[24]。TACE對富血供腫瘤效果顯著，但肝門部轉(zhuǎn)移癌等局部血供不豐富，療效欠佳，可配合非血管介入治療，如粒子置入、消融等。栓塞劑的選擇可影響TACE療效。研究[25]證實(shí)顆粒均勻、富有彈性的微球，較顆粒不規(guī)則的聚乙烯醇和明膠海綿微粒更有療。載藥微球的出現(xiàn)更是開啟了腫瘤栓塞的新時(shí)代。

3.3RFA膽道射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)利用電極針穿刺入腫瘤中心，在交變電流作用下使腫瘤組織內(nèi)的離子相互摩擦產(chǎn)生熱量，繼而使腫瘤細(xì)胞變性、壞死。在實(shí)體腫瘤如肺癌、肝癌領(lǐng)域中，RFA已成為一種標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤微創(chuàng)治療方法，但其很少用于治療惡性腔道梗阻。新型RFA雙極導(dǎo)管(EndoHPB)的問世則改變了這一現(xiàn)狀。EndoHPB能產(chǎn)生直徑超過2.5 cm的凝固性壞死區(qū)域,并通過調(diào)節(jié)射頻能量，安全、可控地?fù)p毀更深的腫瘤組織[26]。膽道內(nèi)RFA不僅能消融膽道內(nèi)腫瘤，還能疏通已閉塞的支架。Pai等[27]報(bào)道RFA后支架中位再通暢時(shí)間為102.5 d。如何在不同的支架位置(肝門或壺腹部)選擇合適的入路方式(經(jīng)皮或經(jīng)內(nèi)鏡)以避免損傷膽道及周圍組織是RFA的核心問題，需要進(jìn)一步臨床研究來解決。

3.4PDT及3D-CRT光動力治療(photodynamic therapy，PDT)通過注射對腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)親和力的光敏劑，在特定波長的激光照射下激發(fā)氧自由基，來產(chǎn)生對腫瘤的殺傷效應(yīng)。PDT組支架通暢時(shí)間比單純支架組長，但4個(gè)月后腫瘤會繼續(xù)生長，因此建議支架置入后每3個(gè)月重復(fù)PDT治療。亞太地區(qū)HCCA內(nèi)鏡和介入管理共識推薦通過PDT聯(lián)合支架置入來延緩支架再狹窄[13-14]。

膽道癌、胰頭癌、壺腹癌對常規(guī)放療不敏感，當(dāng)照射劑量超過50 Gy時(shí)并發(fā)癥明顯增加，而三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)的高劑量射線分布與腫瘤靶區(qū)的形態(tài)完全一致，可實(shí)現(xiàn)僅對腫瘤靶區(qū)的集中照射而不傷及周圍正常組織。隨機(jī)對照試驗(yàn)證明3D-CRT能有效防治膽道支架內(nèi)腫瘤生長所致的再狹窄，延長生存時(shí)間[28]。其不足之處為可能漏治影像學(xué)不易發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶，可在3D-CRT后再行TACE。

4 展望

膽道內(nèi)支架置入可有效緩解阻塞性黃疸，為后期抗腫瘤治療贏得了機(jī)會；而抗腫瘤治療又為支架通暢保駕護(hù)航，兩者聯(lián)合優(yōu)勢互補(bǔ)，大大拓寬了膽道內(nèi)支架的應(yīng)用范圍。但其再狹窄問題仍舊存在。在臨床實(shí)踐中，可降解支架的降解時(shí)間控制、膽道RFA如何避免損傷膽道等問題需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來解決。相信未來膽道內(nèi)支架依托于材料科學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，其應(yīng)用必將迎來長足的發(fā)展。