炎癥性腸病血液高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制與治療進(jìn)展

靳明星，劉艷迪

炎癥性腸?。╥n fl ammatory bowel disease，IBD）是一類多種病因引起的，以血液高凝狀態(tài)為特征的慢性炎癥性腸道疾病，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC)和克羅恩?。–rohn' s disease,CD）為其主要疾病類型[1]。IBD患者血液高凝狀態(tài)主要臨床范圍在于激發(fā)深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成,其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，原因不明[2-3]。近年來，隨著中國IBD的發(fā)病率逐年增高，IBD患者發(fā)生DVT越來越受到臨床醫(yī)生重視。目前有研究已經(jīng)證實(shí)，IBD患者發(fā)生DVT事件的風(fēng)險大約是正常人的2到3倍，主要包括DVT和肺栓塞，另外還包括腦、肺系統(tǒng)、心臟、門靜脈和腸系靜脈栓塞等[4]。Yuhara等[5]的一項(xiàng)關(guān)于病例對照研究和回顧性研究的Meta分析表明IBD患者發(fā)生DVT和肺栓塞的風(fēng)險是正常人的2.2倍。因此，應(yīng)警惕IBD患者血液高凝狀態(tài)，避免出現(xiàn)血栓栓塞等致命性并發(fā)癥的發(fā)生。

1 IBD血液高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制

1.1 腸道黏膜的炎癥反應(yīng) IBD是一種反復(fù)發(fā)作的非特異性慢性炎癥性疾病。IBD患者血液的高凝狀態(tài)和DVT與腸道黏膜慢性低度炎癥密切相關(guān)[6]。免疫學(xué)機(jī)制被認(rèn)為是IBD 發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，當(dāng)腸道黏膜組織暴露于大量外源性抗原中時，可誘發(fā)宿主腸道黏膜發(fā)生過度的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織損傷[4]。Chung等[7]認(rèn)為IBD患者血液高凝狀態(tài)使隨后出現(xiàn)的DVT風(fēng)險增加。臺灣地區(qū)一項(xiàng)全國范圍內(nèi)基于人群的隊(duì)列研究，對臺灣地區(qū)IBD患者發(fā)生DVT和肺栓塞的風(fēng)險進(jìn)行評估。結(jié)果表明，IBD患者發(fā)生DVT和肺栓塞的風(fēng)險顯著增高。Carmona等[8]認(rèn)為IBD血栓的形成與壞死性血管炎有關(guān)，如UC患者突然出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，應(yīng)注意腦血栓事件的發(fā)生和腦血管炎的可能性。因此，IBD患者腸道黏膜的炎癥反應(yīng)有利于DVT的形成。

1.2 血小板和凝血功能的異常 IBD患者血液高凝狀態(tài)激發(fā)DVT形成，是IBD的一個重要死亡原因，原因似乎是多因素的，但主要?dú)w因于血小板異常激活和血小板聚集[9-10]。血小板通常被認(rèn)為是抵御受傷血液的第一道防線，是凝血過程中的核心物質(zhì),血小板的異常激活與結(jié)腸炎癥有關(guān)，腸道釋放多種炎癥介質(zhì)激活血小板[11]。異常激活的血小板過量表達(dá)組織因子及P-選擇素，誘導(dǎo)組織因子在白細(xì)胞表面表達(dá)，IL-6、TNF-α可誘導(dǎo)組織因子和隨后產(chǎn)生的VIIa因子及凝血因子相互作用，促進(jìn)大量血小板的產(chǎn)生，血栓開始形成。之后，血小板的快速積累和纖維蛋白的沉積導(dǎo)致血栓形成并穩(wěn)定于損傷的血管壁，血栓脫落，隨血液流動至深靜脈，形成DVT[12-13]。多項(xiàng)研究證實(shí)，IBD患者血液高凝狀態(tài)與血小板異常增多有關(guān)[14-15]。也有學(xué)者提出，血小板的異常激活在IBD中可能反過來介導(dǎo)和放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，炎癥和凝血之間關(guān)系密切，可將炎癥-凝血接口作為治療IBD的靶點(diǎn)，從而減少IBD的發(fā)病率和死亡率[16-17]。

1.3 遺傳因素 IBD合并DVT被認(rèn)為是后天和遺傳風(fēng)險因素多重交互作用的結(jié)果[18]。IBD是在環(huán)境因素作用下攜帶有遺傳易感因素的個體，主要與腸道黏膜表面微生物抗原的識別和加工有關(guān)。遺傳因素在IBD 患者高凝狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，其中報道最多的是因子Ⅴ突變，凝血酶原基因G20210A突變、同型半胱氨酸酶的遺傳缺陷，其他遺傳變異包括VIII因子突變和基因C677T突變。Banait等[19]提出IBD患者血栓形成最常見的危險因素是V因子突變、高同型半胱氨酸血癥基因突變。遺傳缺陷也是靜脈血栓形成的危險因素之一，在臨床中比較少見，但同樣可以增加血栓栓塞的風(fēng)險。另外，Papa等[20]將52例IBD患者和156例健康對照者的V因子突變和凝血酶原基因G20210A突變進(jìn)行了對照研究，結(jié)果表明，V因子突變和凝血酶原基因G20210A突變似乎并不發(fā)揮主要作用在IBD的發(fā)病過程中，與血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率增加也不相關(guān)。V因子突變和凝血酶原基因G20210A突變是否與IBD發(fā)病或血栓形成有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。 Papa等[21]之后又對同型半胱氨酸酶的遺傳缺陷進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果表明，葉酸缺乏是高同型半胱氨酸血癥的獨(dú)立危險因素。

1.4 治療藥物的影響 IBD合并DVT，與疾病活動有關(guān)，好發(fā)于中-重度IBD活動期，主要以5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素及生物制劑治療為主。5-氨基水楊酸及生物制劑對IBD血液凝血狀態(tài)的影響存在爭議，需要進(jìn)一步研究證實(shí)[22-23]。Bollen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可能是通過增加IBD患者體內(nèi)凝血因子含量使IBD患者DVT發(fā)生的風(fēng)險增加。并且許多IBD患者需要行經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行長期靜脈治療。Bhakta等[25]對2009-2011年間接受經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管的患者進(jìn)行回顧性研究，首次證明IBD是導(dǎo)管相關(guān)性DVT形成的獨(dú)立危險因素。在IBD中使用外周置入中心靜脈導(dǎo)管應(yīng)被有選擇地使用。因此，謹(jǐn)慎合理的選擇治療藥物對于預(yù)防DVT的發(fā)生有重要意義。

2 IBD高凝狀態(tài)的預(yù)防及治療

由于IBD患者的血液循環(huán)系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)，DVT的發(fā)生風(fēng)險也高于正常人群，極大增加IBD患者并發(fā)癥的發(fā)生和死亡風(fēng)險。炎癥、凝血和血栓形成之間存在著密切的聯(lián)系。一方面炎癥促進(jìn)高凝狀態(tài)，炎性細(xì)胞釋放炎癥因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，引發(fā)凝血反應(yīng)。另一方面血栓形成過程中也可引起炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)開始時即伴隨凝血系統(tǒng)的激活，兩者相互作用，逐級放大，共同參與全身炎癥反應(yīng)[26]。所以預(yù)防及抑制IBD患者血液的高凝狀態(tài)至關(guān)重要。低分子肝素除了公認(rèn)的抗凝血、抗血栓作用，還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用，預(yù)防和治療IBD患者血液高凝狀態(tài)已經(jīng)得到國內(nèi)外臨床工作者的認(rèn)可。低分子肝素的抗凝機(jī)制主要是通過抑制凝血活性因子 Xa(FXa)實(shí)現(xiàn)的。低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ的結(jié)構(gòu)改變，從而加快對因子Xa的抑制作用，產(chǎn)生較強(qiáng)抗凝效果。同時，F(xiàn)Xa 是一個能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的酶，因而低分子肝素亦能通過抗凝途徑特異性阻斷 FXa而起抗炎作用[27]。2014年加拿大胃腸病學(xué)會提出IBD患者血栓分險是健康人的3倍，并且血栓的致死率極高，推薦使用低分子肝素對IBD患者進(jìn)行預(yù)防性抗血栓治療[28]。2015年多倫多共識及2017年ECCO第3版歐洲循證共識也提到根據(jù)患者是否存在相關(guān)高危因素，使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療[29-30]。霍紅等[31]對低分子肝素治療UC患者血液高凝狀態(tài)的效果進(jìn)行研究。結(jié)果表明，應(yīng)用低分子肝素抗凝治療血液處于高凝狀態(tài)的UC患者有較好的療效。洪惠等[32]對血液處于高凝狀態(tài)的UC患者40例給予傳統(tǒng)治療，40例在給予傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素，對比兩組患者的治療效果及血小板計數(shù)和D-二聚體含量。結(jié)果顯示，低分子肝素治療UC患者血液高凝狀態(tài)的臨床效果顯著。其他還有一些在低分子肝素基礎(chǔ)上加用中藥，包括復(fù)方丹參[33]、紫艾湯[34]、黃芪[35]及清熱涼血方[36]等對于治療UC患者血液高凝狀態(tài)也有一定的作用。

多項(xiàng)研究也表明中藥可以改善IBD患者的高凝狀態(tài)，緩解IBD患者的臨床癥狀，提高治療的有效率。陳戰(zhàn)斌等[37]自擬解毒化瘀中藥聯(lián)合美沙拉嗪能夠顯著抑制UC患者腸道炎性反應(yīng),改善患者的高凝狀態(tài),緩解患者臨床癥狀。熊德山、徐幼飛等[38-39]提出丹參酮聯(lián)合美沙拉嗪可抑制UC患者機(jī)體炎性反應(yīng),降低血液高凝狀態(tài)。付學(xué)源等[40]提出芩柏顆粒劑可以有效改善患者血液高凝狀態(tài)。施麗婕等[41]提出化瘀通陽灌腸方與對照組相比可改善UC患者血液的高凝狀態(tài)。

3 結(jié)語

IBD是異常免疫介導(dǎo)的腸道慢性及復(fù)發(fā)性炎癥，有終身復(fù)發(fā)的傾向，常常伴有腸外表現(xiàn)，可涉及血液、骨骼肌肉系統(tǒng)、皮膚、眼、肝膽胰、肺、心臟、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多器官、系統(tǒng),各腸外表現(xiàn)的發(fā)病率、臨床特征及治療不一[42]。血液高凝狀態(tài)是IBD的一種腸外表現(xiàn)。IBD患者最常見的血栓性表現(xiàn)是DVT和肺栓塞,另外還包括腦、肺系統(tǒng)、心臟、門靜脈和腸系靜脈栓塞。這是IBD患者發(fā)病率和死亡率的重要原因,發(fā)病機(jī)制至今尚不十分明確，可能是多種因素綜合作用的的結(jié)果。與普通人群相比，IBD患者更容易發(fā)生DVT事件,IBD并發(fā)DVT患者的預(yù)后差[43-44]。因此，我們每個臨床醫(yī)生都應(yīng)做好對IBD患者凝血狀態(tài)的監(jiān)測，重視IBD患者血液的高凝狀態(tài)，早期快速診斷及干預(yù)DVT，對于改善IBD患者預(yù)后及降低病死率有著十分重要的意義。目前預(yù)防及治療IBD患者血液高凝狀態(tài)的藥物有限，安全性與有效性仍需要經(jīng)過長期的研究得以證實(shí)，隨著醫(yī)藥技術(shù)的快速發(fā)展，相信在不久的將來，會有更多、更有效、更安全的藥物為IBD患者帶來福音[45]。

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