淺談嬰幼兒圍體外循環(huán)期重要臟器保護研究進展

劉晉萍

20世紀(jì)的體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）開創(chuàng)了心臟外科發(fā)展的新紀(jì)元，人工心肺機和氧合器的問世，極大地推動了心臟直視手術(shù)的發(fā)展，嬰幼兒CPB也在不斷地完善中。從70年代開始，在國際醫(yī)療科學(xué)技術(shù)發(fā)展的推動下，眾多優(yōu)質(zhì)生物材料和設(shè)備陸續(xù)問世，醫(yī)學(xué)工作者們也不斷創(chuàng)新出適合先天性心臟病患兒的手術(shù)術(shù)式和CPB技術(shù)等。1958年6月，蘇鴻熙教授等人自行組裝的鼓泡式人工肺，為1名6歲室間隔缺損患兒手術(shù)成功，在我國率先開創(chuàng)了CPB下心內(nèi)直視手術(shù)的新時代［1］。隨著相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，嬰幼兒CPB專業(yè)也隨之不斷完善，從原有的單純心臟手術(shù)的生命支持發(fā)展成為目前廣泛意義的生命支持及輔助技術(shù)，應(yīng)用的時限從幾個小時延展到數(shù)天乃至數(shù)十天。在國內(nèi)外專家的共同努力下，越來越多需要在出生后早期行手術(shù)治療的先天性心臟病患兒得到了寶貴的救治機會，并獲得了滿意的手術(shù)結(jié)果。當(dāng)今嬰幼兒CPB技術(shù)的安全性高，死亡率低，并發(fā)癥發(fā)生率顯著下降與眾多的改良息息相關(guān)。本文將立足阜外醫(yī)院小兒心臟中心的新生兒和嬰幼兒CPB臨床工作，從CPB中重要臟器的保護方面，結(jié)合國內(nèi)外的研究進展進行重點闡述。

1 血液保護

面對國內(nèi)外血源緊張及對血制品輸注的并發(fā)癥認識的加深，在硬件設(shè)備改進的基礎(chǔ)上，阜外醫(yī)院提出減少嬰幼兒CPB期輸血的管理理念，2009年至2017年間術(shù)中紅細胞及新鮮冰凍血漿輸注率以及人均用量逐年下降。筆者所在的中心采取的綜合性節(jié)約用血策略對輸血的減少起著關(guān)鍵性的作用，策略包括Mini管道、改良超濾、血液回收（Cell Saver）以及血栓彈力圖等檢測手段的使用。雖然設(shè)備迷你化，但預(yù)充量對機體造成的影響仍然無法忽略。目前國內(nèi)的不同小兒心臟中心預(yù)充方案差異較大，阜外醫(yī)院采用無血漿和少紅細胞預(yù)充，可以減少輸血，并未影響患兒近期臨床預(yù)后［2－3］。 可以看到，少血或者無血手術(shù)是小兒心臟外科未來的趨勢。與此同時，隨著現(xiàn)在外科技術(shù)的進步，很多心臟畸形在新生兒期即進行矯治，對于新生兒手術(shù)中減少用血一直是研究的熱點及重點。烏克蘭小兒心臟中心通過多個研究證實，自體臍帶血用于新生兒心臟手術(shù)是可行的，并用于出生數(shù)小時后復(fù)雜的先天性心臟病的外科矯治。2018年5月份舉辦的第三屆嬰幼兒圍CPB期臨床管理研討會，筆者邀請了烏克蘭小兒心臟中心的Kyrylo Chasovskyi教授，分享了新生兒臍帶血輸注替代紅細胞應(yīng)用于小兒CPB管理的成功經(jīng)驗［1，4］，對國內(nèi)新生兒心臟手術(shù)中臍帶血的預(yù)充帶來了很多的啟示，與參會人員進行了熱烈的討論。目前在各項即時監(jiān)測的指導(dǎo)下，精準(zhǔn)使用血制品，可以成功實現(xiàn)在降低風(fēng)險改善預(yù)后的同時減少醫(yī)療資源浪費。

2 心肌保護

心臟手術(shù)過程中，低溫和高鉀心臟停搏的組合已成為心臟手術(shù)中最常用的心肌保護方法。然而，嬰幼兒的未成熟心肌在很多方面與成人的心肌不同，對嬰幼兒群體來說，心肌發(fā)育不成熟，同時，先天性心臟病的抗氧化物質(zhì)消耗多導(dǎo)致嬰幼兒群體對氧化應(yīng)激損傷的反應(yīng)更加敏感。因此，大多數(shù)心臟手術(shù)是在心臟停搏下進行的。如今，在嬰幼兒心臟手術(shù)中有許多不同類型的心臟停搏液種類和使用策略。目前未成熟心肌的術(shù)中停搏液方案尚無統(tǒng)一定論，冷灌或溫灌，含血或晶體停搏液，一次或多次灌注，這些問題都被反復(fù)提出并帶動保護策略的反復(fù)改進，但無論是晶體保護液還是含血保護液，均應(yīng)針對新生兒和嬰兒的病情、病種以及手術(shù)特點，實施個體化的心肌保護策略。盡管多種停搏液應(yīng)用于嬰幼兒CPB心肌保護，但筆者認為一次性灌注未成熟心肌將成為趨勢。1990年美國匹茲堡大學(xué)為未成熟心肌保護研發(fā)的Del Nido仿細胞外液型停搏液，通過不斷的改進，目前國內(nèi)少數(shù)心臟中心也已開始使用，該停搏液對于大多數(shù)心內(nèi)直視手術(shù)，可實施一次性灌注，減少反復(fù)灌注干擾的同時改善患兒的心臟功能［5－6］。 同時，關(guān)于停搏液中添加抗氧化藥物是否會減輕缺血再灌注損傷以及保護心肌能量平衡的相關(guān)研究很多，例如 Custodiol－N 液：Custodiol＋L－精氨酸，N－α－乙酰－L－組氨酸＋鐵螯合劑，其中也提到了一些有效結(jié)果，但是這些都還僅限于實驗室研究階段，并沒有開始應(yīng)用于臨床?？傮w來說，對于未成熟的心肌，保護重點是要減輕其氧化應(yīng)激反應(yīng)，從抗氧化劑、糖皮質(zhì)激素、停搏液中添加抗氧化藥物的使用到循環(huán)管路的迷你化，嬰幼兒心臟手術(shù)中減輕心肌損傷的相關(guān)研究至今仍舊任重而道遠。

3 神經(jīng)系統(tǒng)保護

嬰幼兒心臟術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率在2%～25%，腦損傷主要與心臟手術(shù)中缺血再灌注損傷、低溫、炎癥反應(yīng)以及血液稀釋等因素密切相關(guān)。對于嬰幼兒主動脈弓手術(shù)，腦保護的方法無論是深低溫停循環(huán)合并腦血流完全中斷還是選擇性腦灌注，都可能是患兒面臨腦缺氧的風(fēng)險，同時伴隨著神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的損害。在過去十年，很多心臟中心的基本腦保護策略已經(jīng)從深低溫停循環(huán)向選擇性腦灌注演變，盡管如此，行主動脈弓手術(shù)的嬰幼兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷的幾率依舊很高。嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷的具體機制尚不明確，患兒先天性大腦結(jié)構(gòu)異常、Wil?lis環(huán)異常、腦血流自我調(diào)節(jié)機制損傷以及手術(shù)等因素均會在不同程度上導(dǎo)致術(shù)后暫時性和永久性神經(jīng)功能障礙。CPB過程中，當(dāng)溫度低于25℃時即會損害部分患者的腦血流自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在復(fù)溫時這一損害會加重，并且加大中風(fēng)的風(fēng)險，因此，復(fù)溫的過程是腦血流自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)損傷的高風(fēng)險時期。如前文所述，嬰幼兒心臟手術(shù)中的神經(jīng)系統(tǒng)損傷可發(fā)生于圍CPB期的任何階段，因此保護措施也應(yīng)圍繞整個CPB期進行。作為CPB管理的工作人員，對于嬰幼兒主動脈手術(shù)中神經(jīng)系統(tǒng)的保護，腦保護策略也有著實質(zhì)性的改進，從最早期的深低溫停循環(huán)到現(xiàn)在的選擇性腦灌注，包括單側(cè)或雙側(cè)灌注，術(shù)中溫度、流量管理的個體化。嬰幼兒先天性心臟病種類繁雜術(shù)式多樣以及伴隨著外科技術(shù)不斷進展的需求，CPB過程中溫度、流量、壓力等管理方案會隨不同外科醫(yī)師及不同術(shù)式發(fā)生變化，在安全前提下更加靈活多變。多種監(jiān)測手段的應(yīng)用，腦電圖、近紅外光譜、腦電雙頻指數(shù)監(jiān)護等即時監(jiān)測能夠?qū)崟r反映患者在手術(shù)過程中神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)的變化，便于臨床人員快速判斷處理。

4 腎功能保護

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是 CPB術(shù)后常見的并發(fā)癥，在嬰幼兒患者中其發(fā)生率為30%～ 60%［7－9］。 目前嬰幼兒 CPB 后 AKI（CPBAKI）的診斷主要有三大依據(jù)：即新生兒RIFLE評分［10］，AKIN（Acute Kidney Injury Network，急性腎損傷國際標(biāo)準(zhǔn)）評分［11］以及 2012年頒布的 KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes，改善全球腎病預(yù)后）評分。傳統(tǒng)研究主張低齡、低體重、轉(zhuǎn)機時間長、主動脈阻斷時間延長，以及較高的RACHS（the risk adjustment in congenital heart surger?y，先天性心臟病手術(shù)風(fēng)險）評分是嬰幼兒CPBAKI的獨立危險因素［7］。多數(shù)研究也發(fā)現(xiàn) CPBAKI會導(dǎo)致患兒術(shù)后呼吸機使用時間和ICU住院時間延長，死亡率增高［8］。目前，新時代的科研工作在此基礎(chǔ)之上做了更近一步的探究。探究可能影響CPB－AKI的其他危險因素和相關(guān)保護機制，術(shù)中白蛋白［12］和人工膠體的使用［13］、復(fù)溫溫度和時間等［14］，以及術(shù)中應(yīng)用蛋白酶抑制劑烏司他丁對腎功能的保護作用［15］等。其次探究CPB－AKI的早期預(yù)測因素，傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷時間較晚，很多新的研究著力于探討新的預(yù)測指標(biāo)，腎損傷分子－1、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、白介素－18、胱抑素C、脂肪酸結(jié)合蛋白等是較具有代表性的預(yù)測因素［16］。

5 全身炎癥反應(yīng)綜合征

全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory re?sponse syndrome，SIRS）是機體過度失控的炎癥反應(yīng)，由多種細胞因子和炎性介質(zhì)參與反應(yīng)，進一步發(fā)展可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。在嬰幼兒CPB中SIRS發(fā)生率為8．9%，主要危險因素包括CPB時間、體重低于10 kg和右向左分流型先天性心臟病等［17］。傳統(tǒng)研究認為血液與CPB裝置的異物表面接觸、器官缺血－再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥是CPB相關(guān)SIRS的主要發(fā)生機制。CPB相關(guān)SIRS預(yù)防應(yīng)著力于CPB的各個環(huán)節(jié)，包括構(gòu)建新型心臟手術(shù)管理系統(tǒng)：Mini化CPB系統(tǒng)、非體外下心臟冠狀動脈旁

路移植術(shù)、微創(chuàng)手術(shù)、應(yīng)用改良肝素涂層管道、超濾技術(shù)、白細胞濾器、CPB期間合理通氣管理、膠體預(yù)充方案的改進等［18］。此外，CPB期間抗炎藥物的合理應(yīng)用也是避免術(shù)后SIRS的重要手段，常規(guī)的藥物包括糖皮質(zhì)激素、蛋白酶抑制劑、肝素和葡糖氨基葡聚糖以及抗生素等［18－19］，烏司他丁在預(yù)防 CPB 相關(guān)AKI中的作用機制也是目前研究的一個熱點［20］。隨著CPB技術(shù)的日益成熟，對于CPB相關(guān)器官保護已經(jīng)不局限于對心腦腎的保護，越來越多的研究更加關(guān)注將CPB管理不斷做精做細，因此也出現(xiàn)了一些針對于CPB相關(guān)皮膚、黏膜和消化道黏膜保護的研究［21］，這也預(yù)示著CPB的管理技術(shù)精細化和精準(zhǔn)化?？傊?，CPB是不斷完善與發(fā)展中的學(xué)科，隨著人們對CPB臟器損傷的發(fā)生機制和病理生理的不斷了解，CPB相關(guān)臟器損傷的預(yù)測、保護和治療也會逐步完善，使患兒獲益更多、風(fēng)險更小、并發(fā)癥更少。