左、右半結腸癌的差異

胡繼霖 盧云

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)其發(fā)病率、死亡率居所有惡性腫瘤的第3位［1］。我國結腸癌的發(fā)病率居第4位，死亡率居第5位［2］。解剖學上將結腸分為“左半結腸”和“右半結腸”，通常左半結腸包括結腸脾曲、降結腸、乙狀結腸和直腸，右半結腸包括盲腸、升結腸和橫結腸［3-6］。早在1990年，Buf i ll［4］從分子遺傳學角度證實了左、右半結腸癌的差異，首次提出左、右半結腸癌是兩種不同的腫瘤，它們在流行病學特征、治療、預后等方面存在明顯差異，隨后分子生物學、分子腫瘤學的研究結果進一步支持這一觀點，其差異主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

一、左、右半結腸的胚胎來源、血液供應差異

右半結腸發(fā)生于胚胎的中原腸，由腸系膜上動脈供血，靜脈血經(jīng)腸系膜上靜脈主要回流入右半肝。左半結腸發(fā)生于胚胎的后原腸，由腸系膜下動脈供血，靜脈血經(jīng)由腸系膜下靜脈進入脾靜脈，再經(jīng)門靜脈左支到左半肝［7-8］。

二、左、右半結腸癌的臨床特征差異

右半結腸腸腔較大，腸壁薄易擴張，腫瘤多呈外生隆起性生長，腸內(nèi)容物多為稀便，故右半結腸癌梗阻癥狀少見，但全身癥狀多見，包括乏力、厭食、體重下降、貧血等。左半結腸腸腔狹小，腫瘤多呈浸潤性環(huán)周生長，腸內(nèi)容物較干硬，故左半結腸癌梗阻癥狀多見。左半結腸癌更容易發(fā)生同時性肝轉移，且往往轉移至左半肝，而右半結腸癌發(fā)生肝轉移時易轉移至右半肝，這可能與其靜脈回流通路不同有關［9-11］。

三、左、右半結腸癌的流行病學差異

研究發(fā)現(xiàn)左、右半結腸癌在結腸癌中的比例分別約61.7%、33.5%，左半結腸癌多見于男性（61.4%），右半結腸癌多見于女性（51.2%），右半結腸癌的平均發(fā)病年齡明顯高于左半結腸（76 vs 70.6 歲，P ＜ 0.001）［3，5，8，12］。

四、左、右半結腸癌的組織學特征差異

右半結腸癌中的黏液癌、未分化癌、印戒細胞癌的比例高于左半結腸癌（10.6% vs 6.3%，0.7%vs 0.2%，0.9% vs 0.3%，P均＜0.01）［3］，同時右半結腸癌中的低分化腫瘤、T3分期、T4分期、血管侵犯、淋巴結轉移的比例均明顯高于左半結腸癌（34.9% vs 20.9%，P＜ 0.001；92.2% vs 81.8%，P＜ 0.01；42.3% vs 26.9%，P＜ 0.01；39.7% vs 38.8%，P ＜ 0.001）［12-15］。

五、左、右半結腸癌的分子生物學特征差異

因為左、右半結腸胚胎起源不同，故其分子水平亦有所差異，近年來分子生物學的發(fā)展提示結腸癌變的基因通路主要有染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability，CIN）途徑［16］與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）途徑［17］。CIN途徑包括致癌基因的激活以及抑癌基因的失活，MSI途徑主要涉及錯配修復基因MLH1/MSH2的突變或啟動子甲基化、生長調(diào)節(jié)相關基因的突變，這兩種基因突變通路與結腸癌發(fā)生的部位明顯相關。相關研究［18-22］顯示，左半結腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活、KRAS基因突變以及CpG島甲基化表型（CIMP＋）相關；而右半結腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、MLH1基因的甲基化失活、MSI陽性表達相關。結腸癌分子特征共識分型（CMS）中，右半結腸癌主要是預后差的CMS 1和CMS 3型，約占70%。

六、左、右半結腸癌對靶向治療反應差異

筆者參加了2016年和2017年的ASCO年會，2016年ASCO年會上CALGB 80405研究結果顯示，在OS方面，左半結腸癌患者顯著優(yōu)于右半結腸癌患者（33.3 vs 19.4個月）。同樣，無論是接受貝伐單抗治療人群（31.4 vs 24.2個月）還是西妥昔單抗治療人群（36 vs 16.7個月），左半結腸癌患者預后更好。在PFS方面，對于接受西妥昔單抗治療人群，左半結腸癌患者也顯著優(yōu)于右半結腸癌患者（12.4 vs 7.8個月），貝伐單抗組該差異無統(tǒng)計學意義（11.2 vs 9.6個月）。和CALGB80405研究的結果類似，F(xiàn)IRE-3研究結果亞組分析顯示：RAS野生型的結直腸癌患者接受一線FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療，無論在PFS還是OS，左半結腸癌均較右半結腸癌明顯延長，左半結腸癌的OS更是高達38.7個月。

其次，原發(fā)腫瘤部位是EGFR靶向治療的療效預測指標。多項研究結果顯示，在左半結腸癌KRAS野生型患者中，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的治療對比，抗EGFR均能帶來顯著的獲益；反之，在右半結腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益。加拿大國家癌癥中心臨床試驗組NCIC CTG CO.17研究顯示［23］，399名難治性結直腸癌患者隨機接受最佳支持治療或最佳支持治療＋西妥昔單抗，西妥昔單抗組左半結腸癌患者較右半結腸癌OS及PFS均有明顯優(yōu)勢，PFS優(yōu)勢更顯著。2016年最新發(fā)表的一項在亞洲人群中開展的研究［24］共納入121例KRAS野生型結直腸癌患者，以標準化療方案聯(lián)合靶向藥物西妥昔單抗或貝伐珠單抗作為一線治療方案。研究結果顯示，與右半結腸癌患者相比，西妥昔單抗治療組中左半結腸癌患者的ORR（70.1% vs 33.3%，P=0.024）、PFS（15.0 vs 5.3個月，P＜0.001）和OS（35.8 vs 14.4個月，P=0.031）顯著延長，腫瘤原發(fā)部位是PFS的獨立預測因子（HR：0.240）。貝伐珠單抗治療組中左、右半結腸癌患者的預后則沒有顯著差異。

對于轉移性結直腸癌，2017年ASCO年會上編號為3515的歐洲多中心研究表明，轉移性結直腸癌，原發(fā)部位在右半結腸的預后差，OS較短，但是發(fā)病部位僅影響腫瘤復發(fā)生存時間（survival after relapse，SAR），對DFS沒有影響。該作者發(fā)現(xiàn)如果根據(jù)基因的突變狀態(tài)將患者分組為RAS和BRAF雙野生型和RAS或BRAF突變型以后，得出了具有創(chuàng)新的結論：原發(fā)部位結合分子改變，才能更精準的判斷轉移性結直腸癌的預后。

正是基于上述研究成果，2017版NCCN指南做出了相應更新，認為即使是RAS野生型，右半結腸癌也不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很小，所以NCCN指南2017版在EGFR單抗一線治療結直腸癌增加了定語“僅限于左半結腸腫瘤”。 所以目前對于右半結腸癌，不應當使用西妥昔單抗等表皮生長因子受體抑制劑，無論KRAS是野生型還是突變型，其治療都應為貝伐單抗聯(lián)合化療。而原發(fā)于左半結腸癌，如KRAS是野生型，首選西妥昔單抗聯(lián)合化療。

七、左右半結腸癌預后差異

近年來，結腸癌領域最熱門的話題便是關于原發(fā)腫瘤部位在臨床治療決策中的作用，也就是業(yè)界統(tǒng)稱的"選邊之爭"。雖然腫瘤的位置與結腸癌預后的關系目前尚有部分爭議，主流觀點認為腫瘤部位是結腸癌獨立的預后因素，右半結腸癌與左半結腸癌相比，平均生存時間、5年生存率明顯偏低，即使校正了性別、年齡、臨床分期、病理類型、治療等腫瘤預后相關因素，左半結腸癌的預后仍然優(yōu)于右半結腸癌［3，14］，這表明由于胚胎來源、解剖結構、生理功能等的差異，右半結腸癌可能具有更差的生物學行為［12］。但也有部分研究顯示：左右半結腸癌術后5年的OS、無病生存時間（DFS）無明顯差異，僅在分層分析發(fā)現(xiàn)早期右半結腸癌的OS及DFS高于左半結腸癌，而晚期右半結腸癌的OS、DFS 低于左半結腸癌［14，25-26］。這可能是因為從結腸腺瘤到晚期結腸癌這一演變發(fā)展過程中發(fā)生的一系列分子事件導致晚期結腸癌的分子特征已完全不同于早期結腸癌，從而導致其在治療轉歸、預后等生物學行為方面的不同。

八、左右半結腸癌治療理念的差異

近年來，腫瘤的個體化治療越來越受重視，左、右半結腸癌存在著顯著差異，臨床醫(yī)生要充分考慮到左、右半結腸癌的這些差異，使治療更加個體化、精準化。

盡管左半結腸癌是同時性肝轉移的高危因素，但左半結腸癌生存期長、預后好，因此，即使是Ⅳ期也應積極治療，爭取在轉化治療后行手術干預。對于KRAS野生型的晚期或復發(fā)性左半結腸癌則更推薦應用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療；而右半結腸癌在應用西妥昔單抗治療時要縮短評價時間，避免治療無效。

由于右半結腸癌本身預后差，微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）發(fā)生率高，對于右半結腸癌需要查微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)，充分評估預后和化療是否獲益。特別是對于Ⅰ/Ⅱ期右半結腸癌者，MSI-H者對5-FU治療不敏感，但預后較好，在無臨床高危因素時，不推薦應用5-FU單藥輔助化療。

不同的胚胎起源導致左、右半結腸癌臨床特征、組織學、分子生物學的差異，兩種結腸癌的預后也差別明顯，因此腫瘤部位可以作為結腸癌的獨立預后指標。雖然目前的回顧性分析提示腫瘤部位可能是療效的預測指標，但需要進一步在以腫瘤部位為分層的前瞻性研究中證實和篩選出更優(yōu)的治療策略，在目前結腸癌精準治療時代，通過個體化評價、精準用藥使結腸癌患者獲益。