尿毒癥患者心血管疾病的高危因素

謝春艷 童孟立

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院（謝春艷）310007 杭州市中醫(yī)院（童孟立）

慢性腎臟?。–KD）患病率和病死率呈逐年上升的趨勢。2016年全球疾病負擔數據顯示，估計有1186600例人次死于CKD，較2006年增長28.8%［1］。薈萃分析提示全球CKDⅠ～Ⅴ期總患病率約13.4%，其中CKDⅢ～Ⅴ期患病率約 10.6%［2］。2012年報道我國成人 CKD 患病率約 10.8%［3］。CKD與心血管疾?。–VD）在病理生理基礎上有較多共同之處，因此兩者總是同時存在，互為因果，臨床稱心腎綜合征。CVD是影響CKD患者預后的主要因素，占尿毒癥患者死因的58%左右［4］。本文對尿毒癥患者心血管疾病的非傳統(tǒng)高危因素作如下綜述。

1 血流動力學因素

1.1 貧血 貧血在CKD早期就可出現，至尿毒癥期發(fā)生率極高，與腎組織分泌促紅細胞生成素相對不足、尿毒癥毒素抑制等作用有關，貧血時機體出于對缺氧的代償反應，會增加回心血量和靜脈張力，故與左心室肥厚（LVH）、動脈硬化、心力衰竭等發(fā)生有關。臨床上以血紅蛋白作為監(jiān)測貧血的可靠指標。關于血紅蛋白變異性（HV）在血液透析人群預后方面仍存爭議，大多數研究認為HV與心血管或全因死亡率無關或存在較弱且不穩(wěn)定的相關性［5］，Kuragano T等［6］研究表示血紅蛋白持續(xù)低水平或高幅度波動會增加心腦血管疾病的發(fā)生風險，Gilbertson DT等［7］則認為死亡及主要不良心臟事件的發(fā)生與血紅蛋白持續(xù)低水平有關，而與其波動性無關。Chen Y等［8］研究認為HV與腹透患者的心血管預后有關，對于無心血管病史的貧血患者應積極干預治療，而對于有心血管病史的患者應維持血紅蛋白在相對較低的水平。對此，需通過開展大樣本的隊列研究來提高論證強度，從而指導貧血治療的臨床實踐。鐵蛋白能反映貯存鐵的水平，日本一項納入191902例透析患者的統(tǒng)計數據顯示，在血液透析人群中，更高的鐵蛋白水平與更高的全因和心血管死亡率有關，但在腹透人群中無相關性體現［9］，其機制尚不明確，鑒于鐵蛋白又是一種急性期反應蛋白。因此，其與死亡率的聯(lián)系可能與體內的炎癥、透析方式、鐵劑等有關。

1.2 殘腎功能的減退 殘余腎功能（RRF）的減退，會引起水電解質、酸堿平衡紊亂，尿毒癥毒素、炎癥因子蓄積，從而加重容量負荷、炎癥反應、鈣磷乘積、貧血及營養(yǎng)不良等，是影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。尿量是臨床評價殘腎功能的常用指標，Rebi? D等［10］對50例存在RRF（尿量＞200ml/d）行腹透治療的尿毒癥患者行前瞻性縱向研究，該研究采用左室質量分數（LVMi）水平來定義LVH的嚴重程度，結果顯示，在進入腹透18個月后，部分患者的LVMi水平比開始透析前有不同程度的下降，且LVMi下降組有更高的RRF，表明RRF與LVH密切相關，且腹透早期階段能夠在RRF的保護和逆轉心室重塑方面起到積極作用。Lee MJ等［11］在透析人群中開展了一項大型的前瞻性隊列研究，長期隨訪后發(fā)現更高的殘尿量與更低的死亡率相關，臨床評估RRF或許可用來預測透析患者的生存率。血管鈣化在透析人群中較常見，Chen HC等［12］用腹主動脈鈣化積分（ACCS）作為評估指標，在對348例慢性血液透析患者進行橫斷面研究后，發(fā)現RRF的下降與AACS評分高有關。裸臂脈搏波傳導速度（baPWV）是反映動脈僵硬度的經典指標，與早期動脈粥樣硬化和晚期心血管事件密切相關。Shin DH等［13］納入106位慢性血液透析患者后，用殘腎尿素清除率（KRU）指標來評估RRF，用AACS和baPWV指標來評估血管鈣化和僵硬程度，經橫斷面觀察發(fā)現AACS與baPWV的增加及RRF的下降獨立相關，且與RRF高的患者比較，RRF低的患者左室舒張功能障礙和累積心血管事件的發(fā)生率都更高。表明殘腎功能在防止左室肥厚、血管鈣化和硬化等方面具有保護作用。有報道稱β2微球蛋白（β2M）除與淀粉樣變性有關，還與透析患者全因和心血管死亡風險增加有關，且β2M和β微量蛋白在理論上可取代尿液成為估算RRF的替代指標，但目前仍缺乏臨床研究證據［14］。

1.3 容量超負荷 容量超負荷在尿毒癥尤其是透析人群中尤為普遍，首先與患者基礎血壓控制欠佳、貧血、RRF減退、透析不充分、透析間期水鈉潴留等有關，其次，在血液透析患者中，還與動靜脈瘺的瘺口及功能、透析中血流動力學不穩(wěn)定有關，在腹透患者中，與腹腔對水分清除能力差、腹透液吸收、超濾衰竭等有關。既往研究稱BNP與心肌舒張功能有關，而NT-pro BNP的半衰期較長且濃度較穩(wěn)定，因此常以后者作為反映心肌損傷和容量超負荷的標志物。Paniagua R等［15］在753例成人透析患者中的前瞻性研究證明，NT-pro BNP和細胞外液量/總體液量（ECFv/TBW）均是尿毒癥患者全因和心血管死亡率的重要預測因子。Papakrivopoulou E等［16］研究顯示，NT-pro BNP與腹透患者殘余腎功能，心臟肥大，容量負荷，炎癥反應等多種因素相關，其中與容量負荷的關系最密切。多項研究表明，NT-pro BNP與透析患者充血性心力衰竭、心源性猝死等心血管事件的發(fā)生有關。容量負荷的增加通過交感神經、RAAS系統(tǒng)等神經體液機制的調節(jié)，引起前后負荷的增加、心肌重塑、舒縮功能障礙等病變，最終導致臨床各類心血管事件的發(fā)生。

2 代謝性因素

2.1 炎癥和營養(yǎng)不良 炎癥反應本是機體對有害刺激的生理性保護反應，但在尿毒癥患者中，這是一種不受控、非適應的且持續(xù)存在的狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)是尿毒癥患者尤其是透析人群的常見特征，除因腎功能減退引起細胞介質和炎癥因子清除減少、晚期糖基化代謝產物累積等，還與透析人群對透析膜、透析器、透析液等反應有關。這種持續(xù)低度的慢性炎癥會引起氧化應激、內皮功能紊亂、血管重塑、鈣化、動脈粥樣硬化等病變。有研究發(fā)現，在尿毒癥患者中，CRP、PTX3、IL-6和可溶性粘附分子（如細胞間粘附分子-1和VCAM-1）水平的升高與心血管疾病的發(fā)生有關。Li W等［17］對1228例持續(xù)非臥床腹膜透析（CAPD）患者的回顧性隊列研究中發(fā)現，持續(xù)高水平且保持繼續(xù)增長趨勢的HS-CRP與腹透患者的全因及心血管死亡率成正相關，單純基線HSCRP水平的高低并不能準確反映患者的預后情況。也有報道稱，血漿IL-6水平比CRP、IL-1β、TNF-α或白蛋白水平更能預測心血管并發(fā)癥和死亡風險［18］。Allawi AAD［19］對101例血液透析患者進行研究，發(fā)現高HS-CRP、低白蛋白與頸動脈粥樣硬化關系密切，且在營養(yǎng)不良的患者中炎癥反應更突出。該結論與之前多項研究成果一致，即營養(yǎng)不良、炎癥、動脈粥樣硬化之間存在緊密聯(lián)系，稱之為MIA綜合征，當三個因素同時存在時，心血管疾病的發(fā)病率與死亡率明顯增高。細胞外液量/細胞內液量（ECF/ICF）是反映容量負荷的指標，Kim EJ等［20］在對血液透析人群隨訪5年后發(fā)現，ECF/ICF還與MIA綜合征相關，因此ECF/ICF作為全因和心血管死亡風險的新型預測指標，能綜合反映容量超負荷和營養(yǎng)不良等多項高危因素。

2.2 礦物質和骨代謝異常 慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常（CKD-MBD）是CKD患者心血管疾病風險增加的重要原因。Ok E等［21］將425例血液透析患者隨機分配至1.25或1.75mmol/LCa透析液組，隨訪24個月后發(fā)現，1.25mmol/LCa透析液能改善MBD指標，降低鈣磷乘積，延緩冠狀動脈鈣化進展。另有報道稱，1.25mmol/L的鈣透析液會延長QT間期，1.75mmol/L會增加死亡率和心血管疾病，而＜1.25mmol/L則會增加心衰和低血壓事件。冠狀動脈鈣化（CAC）評分是反映腹透人群死亡率和心血管疾病預后的指標。Hou Y等［22］則在其最近的薈萃分析中發(fā)現過高和過低的血磷水平都會增加透析人群的全因死亡率，但與心血管事件的關系尚不明確。堿性磷酸酶（ALP）是高轉運型骨病的標志。Fan Y等［23］通過薈萃分析發(fā)現ALP與透析人群的全因死亡率有關，且高ALP與腹透患者心血管風險增加有關，但在血液透析患者中無類似結論。成纖維細胞因子-23（FGF-23）由骨細胞和成骨細胞分泌，在尿毒癥患者中濃度明顯升高，FGF-23經共同受體klotho蛋白的信號傳導，與鈣磷、維生素D、PTH的濃度變化相關，還參與到LVH、內皮紊亂、動脈粥樣硬化的形成。動物研究提示FGF-23能引起細胞內游離鈣濃度的急性升高，影響心肌細胞收縮力，可能與心律失常的發(fā)生有關。Moe SM等［24］研究表明FGF-23與心血管疾病的發(fā)生率和死亡率密切相關。

2.3 尿毒癥毒素 尿毒癥毒素泛指在腎衰患者中濃度明顯增高，且與尿毒癥代謝紊亂或臨床表現密切相關的物質，其種類繁多，大多與心血管疾病有關，除了前文中提到的P、PTH、炎癥因子、β2微球蛋白等，還包括H+、同型半胱氨酸（Hcy）、糖基化終產物（AGES）、終末氧化蛋白產物（AOPP）等。代謝性酸中毒是尿毒癥患者常見并發(fā)癥之一，Raikou VD等［25］在針對血液透析患者的橫斷面研究中觀察到低碳酸氫鹽與外周血管疾病和心臟舒張功能不全相關，血清碳酸氫鹽濃度是調整透析充分性和年齡后死亡率的獨立預測因子。尿毒癥患者多伴有高Hcy血癥，Hcy借助氧化應激和炎癥反應，引起內皮損傷、血栓形成、凝血障礙等，導致動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生和進展。高Hcy雖可作為尿毒癥患者CVD風險的獨立預測因子，但臨床干預治療并未從中獲得血管益處。Nigwekar SU等［26］就這一現象作RCT研究，在系統(tǒng)分析來自6個中心2452例尿毒癥患者后，發(fā)現經降低Hcy的藥物治療后，患者死亡率（全因和心血管）或心血管事件的發(fā)生率并無明顯下降。

2.4 透析方案 尿毒癥患者腎臟替代療法包括血液透析、腹膜透析和腎移植。血液透析（HD）依靠擴散轉運，對小分子毒素的清除好，血液濾過（HF）依靠對流轉運，對中分子毒素的清除好，血液透析濾過（HDF）則兼具擴散和轉運機制，對毒素的清除效果最佳，但價格昂貴且易造成營養(yǎng)物質的流失。Mercadal L等［27］從28407例血液透析患者中觀察到HDF結合HD的透析模式較單純HD能更有效降低全因和心血管死亡風險，HDF與更好的臨床預后相關，Schmaderer C等［28］在研究不同鎂濃度透析液對血液透析患者的影響時發(fā)現，適當增加透析液鎂濃度能降低心血管和全因死亡率，因鎂能抑制鈣磷沉積，鎂缺乏會造成平滑肌細胞骨化、內皮功能紊亂等。腹膜透析（PD）以腹膜為透析膜，通過彌散和超濾，清除體內多余水分和毒素。Wen Y等［29］在716例CAPD患者中研究不同葡萄糖濃度透析液對心血管事件的影響，結果提示高糖與CAPD患者更高的心血管和全因死亡率相關。Chang TI等［30］研究腹膜蛋白清除率（Prcl）的影響時觀察到，高Pcrl是PD患者心血管發(fā)病率的獨立預測因子，但缺乏證據表明其與心血管死亡率的關系。關于血液透析和腹透的區(qū)別，Lu R等［31］認為脂質代謝、營養(yǎng)指標在HD人群中控制更好，血壓、酸堿平衡、磷酸鹽水平在PD人群中控制更好，大多數研究則認為兩種透析方式在心血管事件方面無明顯差異性，仍需進一步研究來探索各自的優(yōu)劣。

3 小結

綜上所述，尿毒癥患者發(fā)生心血管疾病的高危因素眾多，包括傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)因素，且各因素間多有重疊作用的部分，因此，各類心血管事件的發(fā)生常是多因素共同參與的結果。臨床醫(yī)師要對這些危險因素有高度的敏感性，及時采取相應的干預措施，降低心血管疾病的發(fā)病率、住院率及死亡率，改善預后，提高患者的生存期及生存質量。另外仍需積極開展更多研究，以更強有力的證據來指導臨床實踐。