甲狀腺切除術(shù)后甲狀旁腺功能減退的危險(xiǎn)因素分析

汪矛斐， 袁申毅， 袁建明， 劉 濤， 王天翔， 王明亮

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院普外科，上海 200020；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

甲狀腺癌是目前我國(guó)發(fā)病率上升最快的惡性 腫瘤，年發(fā)病率約為7.7/10萬[1]。外科手術(shù)是甲狀腺癌根治的唯一方法。雖然甲狀腺癌手術(shù)后預(yù)后良好，但術(shù)后喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥的發(fā)生及處理問題仍不容忽視。報(bào)道其發(fā)生率可達(dá)1.2%～40.0%[2]。雖多屬暫時(shí)性，但仍有少數(shù)病人長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退，其持續(xù)性低鈣血癥發(fā)生率達(dá)0～5%[3]。長(zhǎng)期低鈣導(dǎo)致病人骨質(zhì)疏松、肌肉痙攣等，是影響甲狀腺術(shù)后病人生活質(zhì)量的主要因素。國(guó)外研究表明，長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退病人，其發(fā)生心血管疾病引起的死亡率高于常人[4]。本研究旨在探討影響術(shù)后甲狀旁腺功能減退的相關(guān)因素。

資料與方法

一、資料

采用回顧性病例對(duì)照研究，收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院普外科2015年1月至2017年12月行甲狀腺手術(shù)的病人。病人因甲狀腺良、惡性疾病行單側(cè)、雙側(cè)甲狀腺切除或部分切除。不包括術(shù)前低血鈣或腎功能不全病人（血清鈣＜2.20 mmol/L）；并排除甲狀旁腺手術(shù)和二次甲狀腺手術(shù)病人。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)診斷、細(xì)胞學(xué)穿刺病理檢查及術(shù)中冷凍病理檢查結(jié)果，良性者行患側(cè)全切、次全切或部分切除；惡性者行患側(cè)全切并行患側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃。術(shù)前檢查考慮頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。所有病人按照術(shù)后第1天或術(shù)后6個(gè)月甲狀旁腺功能是否減退分成兩組。所有數(shù)據(jù)均采集自電子病史系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)。包括基本資料、手術(shù)相關(guān)資料以及圍術(shù)期檢查指標(biāo)等。

二、術(shù)后甲狀旁腺功能減退的診斷和處理

術(shù)前檢測(cè)血鈣、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH），術(shù)后第 1天清晨復(fù)測(cè)血鈣、PTH。血鈣＜2.20 mmol/L或PTH＜7 ng/L診斷為手術(shù)后一過性甲狀旁腺功能減退，給予口服補(bǔ)充鈣劑和維生素D3。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查PTH仍＜7 ng/L，或仍須補(bǔ)充鈣劑和維生素D3方能維持正常血鈣（≥2.20 mmol/L），診斷為長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退[5]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 13.0軟件 （SPSS Inc.,Chicago,IL）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比。計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布采用中位數(shù)。計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Logistic多因素回歸分析Enter法，評(píng)估一過性和長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)因素。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本特征

本研究共納入有隨訪資料的甲狀腺手術(shù)病人 1 381例。其中男343例（24.84%），女1 038例（75.16%），年齡（47.8±13.0）（15～82）歲。

二、圍術(shù)期相關(guān)資料

病人手術(shù)時(shí)間為（84.1±35.9）min。術(shù)后病理，良性疾病 681例 （49.31%），惡性腫瘤 700例（50.69%）。 其中乳頭狀癌 691例（50.04%），濾泡狀癌 6例（0.4%），髓樣癌3例（0.2%）。手術(shù)方式，單側(cè)切除 719例 （52.06%），雙側(cè)切除 662例（47.94%）。行單純甲狀腺切除786例（56.92%），合并淋巴結(jié)清掃595例（43.08%）。

病人術(shù)前平均血鈣為 （2.40±0.08）mmol/L，平均PTH為（35.4±16.1）pg/L。術(shù)后第2天平均血鈣為（2.28±0.13） mmol/L，平均 PTH 為（17.8±11.7） pg/L。術(shù)后一過性甲狀旁腺功能減退發(fā)生456例，發(fā)生率33.02%，其中PTH低于正常282例，占20.42%，血鈣低于正常308例，占22.27%。長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退發(fā)生21例，發(fā)生率1.52%，其中PTH低于正常19例，補(bǔ)充鈣劑尚能維持正常血鈣2例?；举Y料以及手術(shù)和圍術(shù)期相關(guān)情況見表1。

三、單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果

在單因素的統(tǒng)計(jì)結(jié)果中（見表1），性別、甲狀腺切除單（雙）側(cè)、淋巴結(jié)清掃、手術(shù)時(shí)間、切除甲狀腺最大徑和術(shù)前血鈣的6項(xiàng)因素與一過性甲狀旁腺功能減退相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)果經(jīng)多因素分析顯示（見表2），該6項(xiàng)因素仍與一過性甲狀旁腺功能減退相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而年齡、腫瘤最大徑及術(shù)前PTH與一過性甲狀旁腺功能減退無相關(guān)性。 其中女性 P＜0.001，OR=2.049，95%CI：1.414～2.970； 雙側(cè)甲狀腺切除 P＜0.001，OR=2.999，95%CI：2.209～4.072；淋巴結(jié)清掃 P=0.001，OR=1.673，95%CI：1.226～2.282； 手 術(shù) 時(shí) 間 P=0.043，OR=1.004，95%CI：1.000～1.009； 切除甲狀腺 最 大 徑 P=0.040，OR=1.144，95%CI：1.006 ～1.300； 術(shù)前血鈣 P＜0.001，OR=0.018，95%CI：0.003～0.132（見表 2）。

單因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，雙側(cè)甲狀腺切除、切除腫瘤最大徑、切除甲狀腺最大徑、術(shù)前血鈣與PTH及術(shù)后第1天PTH與長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退相關(guān)（見表3）。多因素分析結(jié)果表明，長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退與雙側(cè)甲狀腺切除、術(shù)后第1天PTH具有相關(guān)性，而其他項(xiàng)目排除了相關(guān)性（見表4）。其中雙 側(cè) 甲 狀 腺 切 除 ，P ＜0.046，OR=3.784，95%CI：1.002～14.007； 術(shù) 后 第 1 天 PTH，P＜0.001，OR=0.064，95%CI：0.018～0.228。

表3 長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的單因素分析[n（%）]

表4 長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退多因素Logistic回歸分析

討 論

甲狀旁腺功能減退是甲狀腺手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。手術(shù)影響甲狀旁腺血供或術(shù)中直接損傷或誤切甲狀旁腺為最常見的原因。國(guó)外研究報(bào)道表明，術(shù)后一過性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為18%～38%，長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為0～3%[6]。本研究術(shù)后一過性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為33.02%，隨訪6個(gè)月后仍存在甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為1.52%。本研究納入1 381例甲狀腺手術(shù)病人，為排除多種因素之間的互相影響，經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：性別、甲狀腺切除單（雙）側(cè)、淋巴結(jié)清掃、手術(shù)時(shí)間、切除甲狀腺最大徑、術(shù)前血鈣與一過性甲狀旁腺功能減退相關(guān)，而病人年齡和腫瘤最大徑與甲狀旁腺功能減退的發(fā)生無相關(guān)性，雙側(cè)甲狀腺切除、術(shù)后第1天PTH與長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退具有相關(guān)性。

國(guó)外相關(guān)研究表明，甲狀旁腺的血液供應(yīng)多來自于甲狀腺動(dòng)脈[7]。雙側(cè)甲狀腺切除手術(shù)中結(jié)扎甲狀腺供血?jiǎng)用}勢(shì)必影響甲狀旁腺的血供。本研究雙側(cè)甲狀腺切除較單側(cè)切除在術(shù)后一過性甲狀旁腺功能減退組及長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退組中均為相關(guān)危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于雙側(cè)甲狀腺全切除應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。對(duì)于良性甲狀腺疾病應(yīng)當(dāng)盡可能縮小手術(shù)范圍或采取隨訪觀察的方法，避免過度治療，以達(dá)到保護(hù)甲狀旁腺功能的目的。本研究單側(cè)甲狀腺切除術(shù)后的一過性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率為20.58%（148/719），較國(guó)內(nèi)一些文獻(xiàn)高，可能因統(tǒng)計(jì)對(duì)象及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)有所不同。另因術(shù)后血鈣水平受麻醉藥物、手術(shù)后擴(kuò)容、術(shù)后常規(guī)補(bǔ)充鈣劑、手術(shù)應(yīng)激等多種因素影響，其值會(huì)有較大波動(dòng)。719例單側(cè)甲狀腺切除手術(shù)后一過性甲狀旁腺功能減退病人中，最終發(fā)生長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的僅2例。

惡性甲狀腺腫瘤常需行淋巴結(jié)清掃。相關(guān)研究也表明，中央組淋巴結(jié)清掃會(huì)顯著提高術(shù)中對(duì)甲狀旁腺的直接損傷或血供障礙[8]。因此，對(duì)于未證實(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人行預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃，國(guó)內(nèi)、外相關(guān)研究存在較大的爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，預(yù)防性清掃淋巴結(jié)不僅不能顯著降低病人復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，反而增加甲狀旁腺損傷風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，淋巴結(jié)清掃并未成為長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)一些研究結(jié)果類似[9]。因此，規(guī)范化的淋巴結(jié)清掃及借助納米炭等示蹤劑對(duì)甲狀旁腺的負(fù)顯色作用，可顯著降低淋巴結(jié)清掃過程中對(duì)于甲狀旁腺的誤切[10]。

對(duì)于切除甲狀腺最大徑是發(fā)生一過性低血鈣的影響因素，筆者認(rèn)為，該結(jié)果主要是由于甲狀腺本身體積增大會(huì)造成術(shù)野減小，影響對(duì)甲狀旁腺的辨認(rèn)，保護(hù)難度增大。病人對(duì)于切口要求越來越高，大體積的甲狀腺在小切口下增加暴露難度。當(dāng)手術(shù)對(duì)甲狀旁腺功能產(chǎn)生影響時(shí)，術(shù)前較低水平的血鈣在術(shù)后降低之后更易達(dá)到術(shù)后低鈣的判斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前血鈣水平與術(shù)后一過性甲狀旁腺減退具有相關(guān)性。

術(shù)后第1天PTH在長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的影響因素中有意義，其更能作為長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。對(duì)于術(shù)后第1天PTH小于正常值的病人，更應(yīng)加強(qiáng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D3。如未引起重視，未能得到足夠的鈣劑補(bǔ)充或密切隨訪復(fù)查，可能錯(cuò)失甲狀旁腺功能恢復(fù)的機(jī)會(huì)[6]。

筆者研究長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退，存在以下局限性：①本研究采用回顧性、單中心的設(shè)計(jì)，在病人選擇方面可能存在偏倚。②本研究≥術(shù)后6個(gè)月甲狀旁腺功能減少病人僅21例，例數(shù)較少。另一方面，未收集遠(yuǎn)期檢測(cè)結(jié)果。③由于少數(shù)病人術(shù)前血鈣和PTH為外院檢查，我院未留檔。因此，在研究統(tǒng)計(jì)方面，部分缺失數(shù)據(jù)采用平均值補(bǔ)充的方法，可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的準(zhǔn)確性。但與先前研究有意義的危險(xiǎn)因素大體一致。本研究旨在從病人的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與持續(xù)性嚴(yán)重低鈣血癥的關(guān)系，找尋獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而預(yù)測(cè)病人甲狀旁腺功能減退的發(fā)生并及時(shí)干預(yù)，減輕病人的不適癥狀。目前正收集更多病例資料，并將上述獨(dú)立影響因素應(yīng)用臨床加以驗(yàn)證。

結(jié) 論

甲狀腺手術(shù)后甲狀旁腺功能減退較常見，絕大多數(shù)為一過性。性別、雙側(cè)甲狀腺切除、淋巴結(jié)清掃、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前血鈣是甲狀腺術(shù)后一過性甲狀旁腺功能減退的危險(xiǎn)因素。其中少數(shù)轉(zhuǎn)歸為長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退，雙側(cè)甲狀腺切除及術(shù)后第1天PTH低于正常是甲狀腺術(shù)后長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退的危險(xiǎn)因素。術(shù)后第1天PTH降低，對(duì)于病人長(zhǎng)期甲狀旁腺功能減退有預(yù)測(cè)作用。