亞低溫治療對循環(huán)系統(tǒng)的影響

張賽 符鋒

顱腦創(chuàng)傷（traumaic brain injury，TBI）被稱為“最復(fù)雜器官中最復(fù)雜的疾病”，患者會經(jīng)歷大范圍的繼發(fā)性顱內(nèi)或顱外損傷，將加重原發(fā)性損傷。TBI后全身血流動力學(xué)明顯改變、身體和大腦溫度的微小變化對缺血缺氧或TBI后的神經(jīng)元易損性起著關(guān)鍵作用?；A(chǔ)實驗及臨床研究顯示，多種類型腦損傷后的核心溫度輕度升高將對大腦產(chǎn)生不利影響，亞低溫可通過阻斷多個破壞性程序起到腦保護作用，并通過穩(wěn)定TBI后體循環(huán)和腦循環(huán)功能，減少高灌注、腦水腫、肺水腫和血管痙攣發(fā)生率，從而改善遠期預(yù)后。因此，了解TBI后體循環(huán)和腦循環(huán)的變化情況、亞低溫治療在TBI救治中的作用、亞低溫對TBI后體循環(huán)和腦循環(huán)的影響等問題，有助于解決和避免低溫治療TBI患者期間所面臨的問題。

一、TBI后體循環(huán)和腦循環(huán)變化情況

TBI患者體溫、血流動力學(xué)和肺部狀態(tài)的系統(tǒng)性變化會導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷。由于機體的應(yīng)激反應(yīng)，使交感神經(jīng)興奮性增高，腎上腺素、兒茶酚胺分泌增多，引起循環(huán)系統(tǒng)血流動力學(xué)變化，且腦損傷越重，變化越明顯。TBI急性期可形成高血流動力學(xué)狀態(tài)，高血流動力學(xué)狀態(tài)對機體的影響較大，長時間無好轉(zhuǎn)將引起心功能損害和神經(jīng)源性肺水腫等嚴重并發(fā)癥。急救和重癥監(jiān)護的關(guān)鍵是抑制或減少繼發(fā)性損傷[1]。

TBI后腦血流（cerebral blood flow，CBF）變化情況：中度-重度TBI患者中（偶爾見于輕型TBI），CBF動力學(xué)呈現(xiàn)三個時期：傷后最初2～3 d低灌注期；隨后發(fā)生反彈，即充血期（4～7 d）；之后進入腦血管不穩(wěn)定期（第8天），血管呈現(xiàn)不可預(yù)測性且痙攣[2]。TBI后充血期與腦血容量（cerebral blood volume，CBV）升高和遠端腦血管阻力下降有關(guān)，并且常常被視為缺血后的“過度灌注”。形成該過程有許多驅(qū)動因素，如乳酸、神經(jīng)肽、腺苷和舒血管代謝產(chǎn)物，此為遠端腦血管阻力下降機制的一部分。當(dāng)壓力自動調(diào)節(jié)完好時，在CBF的微小升高與新陳代謝之間觀察到適宜的偶聯(lián)。壓力調(diào)節(jié)功能或容量自動調(diào)節(jié)失調(diào)可能引起與顱內(nèi)高壓相關(guān)的充血等不良后果。如果充血與血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞合并，擴張血管床中的毛細血管滲漏可能導(dǎo)致腦水腫。由于血管擴張伴BBB破壞導(dǎo)致CBF和CBV增加，可能導(dǎo)致血管充血和腦水腫加重，最終導(dǎo)致“惡性腦腫脹”，形成不可逆的顱內(nèi)高壓。

CBV或全身動脈壓的變化導(dǎo)致腦血管的舒張或收縮。體循環(huán)動脈壓（systemic blood pressure，SAP）下降可能誘發(fā)血管舒張級聯(lián)，導(dǎo)致CBV和顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增加。如果 SAP 仍降低，腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）將進一步下降，加速血管舒張級聯(lián)，直到血管舒張達到最大限度或SAP穩(wěn)定。該級聯(lián)也可由低氧血癥、脫水、高碳酸血癥等引起。相反，SAP的增加可能會刺激腦血管收縮級聯(lián)并可能伴隨著ICP和CBV下降。血管收縮級聯(lián)也有助于液體負荷、紅細胞輸注、黏度減少，或改善全身氧輸送，故刺激血管收縮級聯(lián)有時對于重型顱腦創(chuàng)傷（severe traumaic brain injury，sTBI）患者有長遠意義[3]。腦血管具有自動調(diào)節(jié)和反應(yīng)性：如腦自動調(diào)節(jié)（壓力調(diào)節(jié)）曲線（詳見PPT）所示，當(dāng)平均動脈血壓（mean arterial pressure，MAP）保持在60～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時， CBF 是恒定的。隨著腦血管通過舒張或者收縮改變以適應(yīng)MAP。在高血壓或sTBI患者中，自動調(diào)節(jié)曲線向右移動。 由于向右移位，即使對于血壓的小變化，也會發(fā)生MAP依賴性CBF減少（腦局部缺血）或增加（充血）。需要注意的是，發(fā)生TBI后，CBF的平臺范圍可能會發(fā)生改變。但是，并沒有明確的數(shù)據(jù)可以提示如何改變。CBF與PaCO2水平變化的相關(guān)性代表腦血管反應(yīng)性：在呼吸性酸中毒的情況下，PaCO2對腦血管系統(tǒng)的影響可以增加CBF。相反，在PaCO2下降后，CBF會因血管收縮而減少。當(dāng)PaCO2值從約40 mmHg降至20 mmHg以下時，CBF也下降至基準(zhǔn)值的一半[3]。

TBI后ICP變化對CBF自動調(diào)節(jié)功能有影響。Budohoski等[4]對TBI患者進行多模態(tài)監(jiān)測：動脈血壓（arterial blood pressure，ABP），ICP，CPP，流速 FV，平均流量指數(shù)（mX）（經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測）和腦血管壓力反應(yīng)性指數(shù)（pressure response index，PRx）（基于ICP監(jiān)測）。結(jié)果顯示，ICP穩(wěn)定時，Mx和PRx之間有良好的時間關(guān)系；ICP波動時，Mx和PRx之間的差異明顯。經(jīng)驗回歸曲線顯，ICP為25～30 mmHg時，Mx與PRx之間的差異變大；ICP超過30 mmHg時PRx呈指數(shù)增長。

二、亞低溫治療對TBI后腦循環(huán)的影響

基礎(chǔ)實驗及臨床研究顯示，多種類型腦損傷后的核心溫度輕度升高將產(chǎn)生不利影響，亞低溫可通過阻斷多個破壞性程序起到腦保護作用。有研究指出，缺血時和缺血后溫度升高會使組織病理學(xué)和行為學(xué)結(jié)局惡化[5]。就TBI而言，在TBI模型中誘導(dǎo)低熱（39℃）延遲1 d后發(fā)現(xiàn)，死亡率及整體損傷體積增加。與正常體溫組相比，創(chuàng)傷后高熱也與血管通透性增高、水腫形成和炎癥細胞滲透到大腦損傷區(qū)有關(guān)。臨床上，腦損傷患者在重度損傷初期均顯示出失用癥（高溫），高溫期與ICU長時間滯留和較差預(yù)后有關(guān)。同樣，院前急救sTBI患者所處的高溫環(huán)境與預(yù)后較差有關(guān)。在蛛網(wǎng)膜下腔出血和脊髓損傷中也有相似報道，顯示創(chuàng)傷后高溫會增加組織病理學(xué)損傷、水腫形成和較差的長期行為功能惡化。如上所述，TBI是一個多因素環(huán)節(jié)病理網(wǎng)絡(luò)，腦保護藥物僅能阻斷某一個線性過程，并不能阻斷整個TBI病理網(wǎng)絡(luò)，因而療效不盡人意。先前的綜述文章已經(jīng)深入討論了低溫腦保護機制，通過抑制作用和促進作用對整個TBI病理網(wǎng)絡(luò)進行調(diào)節(jié)。亞低溫可抑制興奮性中毒、自由基生成、細胞程序性死亡和神經(jīng)性炎癥等，并能促進海馬區(qū)神經(jīng)再生、大腦能量代謝及與認知功能恢復(fù)有關(guān)的ERK1/2通路活化等[6]。

三、亞低溫治療對sTBI患者CBF的影響

筆者利用激光多普勒血流監(jiān)測法對24例sTBI患者rCBF進行監(jiān)測，并對其中的11例患者進行了淺低溫（肛溫 33～35℃）治療[7]。 研究結(jié)果顯示，（1）傷后早期（24 h內(nèi)）CBF的主要改變?yōu)榈凸嘧?；?）在急性期，45.8%患者（11/24）出現(xiàn)暫時性的腦血管自動調(diào)節(jié)功能失衡，而且特重型TBI患者發(fā)生率高于 sTBI患者（P＜0.05）；（3）淺低溫可以降低 sTBI患者的CBF；（4）sTBI傷后早期暫時性低灌注與預(yù)后無關(guān)，而傷后持續(xù)低灌注者預(yù)后不良[7]。值得注意的是，接受低溫治療的患者腦血流量與耗氧量均逐漸降低[8]。Ueda等[9]研究低溫對TBI后腦血管反應(yīng)性的影響后發(fā)現(xiàn)，在所有實驗組中，TBI后軟腦膜小動脈的直徑較基線顯著遞增。與低溫組相比，常溫組TBI后240、300和360 min時間點腦血管顯著擴張。此外，延遲+延長低溫組的腦血管直徑保持穩(wěn)定，即抑制了腦血管過度舒張；早期或延遲+延長低溫組可使腦血管反應(yīng)性正常，延遲+短程低溫降低了腦血管對CO2的舒張反應(yīng)。綜上，早期以及延遲+延長低溫可對TBI后改變的血管反應(yīng)性起到保護作用，另證實低溫開始時間與持續(xù)時間均為低溫治療關(guān)鍵因素[9]。Suehiro等[10]探究低溫治療TBI后復(fù)溫對大腦微血管的影響，發(fā)現(xiàn)緩慢復(fù)溫對大腦微血管具有保護作用。

四、亞低溫治療對TBI后體循環(huán)的影響

由于TBI患者機體的應(yīng)激反應(yīng)，使交感神經(jīng)興奮性增高，腎上腺素、兒茶酚胺分泌增多，引起循環(huán)系統(tǒng)血流動力學(xué)變化，且腦損傷越重，變化越明顯。顱腦損傷急性期可形成高血流動力學(xué)狀態(tài)，其對機體的影響較大，長時間無好轉(zhuǎn)將引起心功能損害和神經(jīng)源性肺水腫等嚴重并發(fā)癥。5項小型研究（3項嬰幼兒和2項成人）證實，低溫可改善血液循環(huán)，并成功用于改善心臟手術(shù)后循環(huán)和逆轉(zhuǎn)難治性心臟休克[11]。2項小型研究報告指出，低溫治療可安全有效地用于心臟停搏后仍昏迷、血液流動不穩(wěn)定的患者。亞低溫通過逆轉(zhuǎn)高血流動力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定體循環(huán)功能，對神經(jīng)源性肺水腫和過度灌注兼有預(yù)防和治療作用[11]。

亞低溫治療患者時發(fā)現(xiàn)，低溫對全心射血分數(shù)（global ejection fraction，GEF）影響明顯，且溫度越低，GEF下降越明顯，在33℃時略低于正常GEF值[12]。低溫組患者的心率隨降溫而下降，心輸出量下降。低溫致全身血管阻力增加，為了維持灌注壓力，因此，盡管心輸出量（cardic output，CO）明顯下降，但 MAP僅略有下降[11]。值得注意的是，Michael等[13]研究發(fā)現(xiàn)，37℃時心臟收縮力隨心率上升而增加，33℃時隨心率上升而下降，說明在較低溫度下維持較高心率的臨床策略導(dǎo)致心臟收縮力降低，在亞低溫患者的管理中需要考慮此點。

江基堯等[14]研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫期間，TBI患者平均動脈壓力略有增加、心輸出量下降，但其下降速度小于代謝率降低速度，由此使患者CBF與腦代謝之間的平衡得到維持或改善，說明許多試驗可能低估了低溫的好處，因為患者未降到足夠低的溫度或維持足夠長的時間。90%TBI患者死于缺氧缺血性損傷，這表明該類患者需要盡快冷卻，盡量達到目標(biāo)溫度并保持足夠長的低溫時間以減少缺氧缺血性損傷[14]。低溫治療期間，患者心電圖隨體溫變化如下：在最初階段（＜35℃），竇性心動過速為應(yīng)激反應(yīng)一部分；降至32℃以下時，出現(xiàn)竇性心動過緩，伴有PR間期、QRS復(fù)合波和QT間期逐漸延長；接近30℃時，通常會有心房異位活動，且可能進展為心房纖顫，80%的患者出現(xiàn)Osborn波，即QRS波群末端有額外的偏移（也稱為J波，駝峰波和低溫波，最常見于下和側(cè)胸前導(dǎo)聯(lián)；隨著體溫下降，它們變得更加突出，并且隨著復(fù)溫逐漸退化）；＜30℃時，QRS波群的逐漸加寬增加了心室纖顫的風(fēng)險；下降至約15℃時，心跳停止[15]。

五、低溫治療期間要處理和避免的問題

理想的低溫過程包括誘導(dǎo)、維持和復(fù)溫，每一步均嚴密監(jiān)控以確保目標(biāo)溫度管理得以實現(xiàn)。

誘導(dǎo)階段：（1）損傷后應(yīng)盡早開始降溫；（2）最大化降溫速度以獲得最佳的神經(jīng)保護作用；（3）使用具有中央反饋回路的降溫裝置來控制溫度（注意核心溫度滯后性）；（4）采用先進的冷卻技術(shù)來完成誘導(dǎo)并避免過度降溫，即不要讓核心溫度降至30℃以下。維持階段：（1）避免血容量不足和低血壓（降溫導(dǎo)致冷利尿）；（2）避免皮膚損傷/褥瘡（降溫導(dǎo)致皮膚血管收縮）；（3）注意藥物清除率的改變；（4）手術(shù)或介入前考慮血小板的管理。復(fù)溫階段：（1）緩慢復(fù)溫，優(yōu)選的速率是0.25℃/h，過快復(fù)溫可能加重腦損害，而過慢復(fù)溫則可能增加并發(fā)癥；（2）避免嚴重并發(fā)癥（嚴密監(jiān)測：血氣、血鉀、血糖/3 h，血鎂、血磷/6 h）；（3）復(fù)溫后維持正常體溫 24～48 h；（4）監(jiān)測血壓，防止復(fù)溫休克。

TBI患者體循環(huán)管理最好的選擇是避免嚴重的偏離“正常容量狀態(tài)”。“太干”（血容量不足）或者“太濕”（高容量血癥）均可能導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷[16]。至于，而維持最佳腦灌注壓（optimum cerebral perfusion pressure，CPPOPT）是 TBI患者腦循環(huán)管理的關(guān)鍵點，具有最低平均腦血管PRx的CPP。CPPOPT在TBI后血液動力學(xué)管理中的應(yīng)用，為臨床醫(yī)師提供了關(guān)于個體患者達到最佳腦氧合/灌注所需的CPP水平等重要信息。使腦灌注壓超過CPPOPT并不能提高TBI后腦組織氧含量，而腦灌注壓低于CPPOPT可能導(dǎo)致繼發(fā)性腦缺血。目前研究表明，CPPOPT 為 60～75 mmHg，低于 CPPOPT 時，PbrO2平行于CPP下降，達到CPPOPT時，PbrO2進入平臺期[（24.5±6.0） mmHg][17]。 在降溫早期給予比常規(guī)組更多的液體，使亞低溫（33～35℃）維持階段，低血壓發(fā)生率減少[12]。

TBI患者CBF監(jiān)測技術(shù)不斷更新，下面簡介以下幾種常見技術(shù)。CT或MRI灌注成像可測量局部組織血液灌注，是目前應(yīng)用較為廣泛的技術(shù)。動態(tài)對比增強磁共振成像可以對病灶進行增強顯示，檢測其形態(tài)學(xué)特征，還能通過造影劑的組織濃度時間曲線來動態(tài)量化腦血液動力學(xué)和局部腦血流量。動脈自旋標(biāo)記是MR灌注成像的非侵入性方法，其利用動脈血中水質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，待其流入成像層面，即對這種差異進行測量成像。單光子發(fā)射計算機斷層掃描利用圍繞患者的γ照相機探頭探測γ光子來確定注入體內(nèi)的放射性核素分布情況，由此量化局部CBF。激光多普勒可以連續(xù)、實時地反應(yīng)TBI后全CBF的一般狀況，其監(jiān)測效果良好可以準(zhǔn)確反映組織微循環(huán)灌注的變化，對低溫治療有指導(dǎo)意義。脈搏指數(shù)連續(xù)心輸出量（pulse-indicated continuous cardiac output，PICCO）監(jiān)測利用經(jīng)肺熱稀釋技術(shù)和脈搏波型輪廓分析技術(shù)，可以測定動脈壓、心率、每搏輸出量等血流動力學(xué)參數(shù)?；赑ICCO監(jiān)測結(jié)果，臨床醫(yī)師可合理地指導(dǎo)液體管理及冬眠藥物的劑量，可以有效控制亞低溫治療對循環(huán)系統(tǒng)的影響。氙氣CT定量分析腦血流量變化，因其對CT設(shè)備要求不高、檢查時間短，具有在神經(jīng)危重癥醫(yī)學(xué)科床旁應(yīng)用的前景。

六、總結(jié)

sTBI后大腦和全身血流動力學(xué)明顯改變，亞低溫可穩(wěn)定TBI后體循環(huán)和腦循環(huán)功能，減少高灌注、腦水腫、肺水腫和血管痙攣發(fā)生率，從而改善遠期預(yù)后。低溫治療三部曲關(guān)鍵點：誘導(dǎo)階段避免過度低溫（即避免核心溫度低于30℃）可防止心率失常等嚴重并發(fā)癥，維持低溫階段保持核心體溫為33～35℃對循環(huán)系統(tǒng)影響不大，且易糾正，同時需關(guān)注液體管理；緩慢復(fù)溫避免并發(fā)癥，延續(xù)腦血管保護作用。對經(jīng)亞低溫治療的sTBI患者進行血流動力學(xué)監(jiān)測是了解其循環(huán)狀態(tài)及心臟功能的重要措施，可有效預(yù)防治療過程中心率減慢、血壓下降、心律失常等血流動力學(xué)不穩(wěn)定現(xiàn)象。