脊髓損傷后介導少突膠質(zhì)前體細胞遷移、增殖和分化的分子機制研究進展

李芳,周謀望

脊髓損傷(spinal cord injuries，SCI)是一種常見的高發(fā)性、難治性及致殘率極高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central NervousSystem，CNS)損傷；隨著社會經(jīng)濟和交通運輸業(yè)的快速發(fā)展，SCI的發(fā)生率呈逐年增高趨勢，這不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，也對醫(yī)療保健系統(tǒng)造成沉重的負擔[1-2]。SCI造成大量少突膠質(zhì)細胞(Oligodendrocytes，OLs)死亡，進而引起神經(jīng)元軸突的脫髓鞘改變；脫髓鞘是SCI后一種常見的病理過程，呈慢性、漸進性動態(tài)化發(fā)展，可進一步加重SCI[3-4]。所以，要恢復SCI后的神經(jīng)功能，首先要使髓鞘再生。髓鞘再生是指當軸突發(fā)生脫髓鞘后，脫髓鞘病變附近的少突膠質(zhì)前體細胞(Oligodendrocyte Precursor Cells，OPCs)遷移、增殖并逐步分化為成熟OLs，繼而包裹軸突形成新的髓鞘[5]。OPCs亦被稱為NG2細胞或多突膠質(zhì)細胞，是一種廣泛分布于成年CNS中的多能干細胞，約占成年CNS中所有膠質(zhì)細胞數(shù)的5%～8%[6]。生理情況下，OPCs能在特定信號因子的作用下發(fā)生定向遷移、增殖，并最終分化為成熟OLs，包繞軸突形成髓鞘發(fā)揮功能[5]。已知成熟OLs是CNS中唯一的髓鞘形成細胞，但SCI后幸存的OLs處于有絲分裂后并不能進行自我更新[7-8]。因此，SCI后丟失的OLs必須由OPCs通過遷移、增殖和分化生成，該過程受到多種分子的調(diào)控和影響[9]。本文主要就SCI后介導OPCs遷移、增殖和分化為成熟OLs的相關(guān)分子研究進展作一綜述，以期為臨床治療SCI提供新的思路。

1 SCI后參與OPCs遷移的相關(guān)分子

OPCs最早起源于胚胎期腹側(cè)端腦區(qū)以及發(fā)育后期的室管膜下區(qū)，并由此不斷遷移至灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)，然后分化成髓鞘形成性O(shè)Ls，發(fā)揮相應(yīng)功能[10]。SCI后OPCs能快速增殖并遷移至受損脊髓脫髓鞘區(qū)，但其遷移能力有限，原因是受到損傷脊髓局部微環(huán)境中多種分子的影響[11]。文獻報道，硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans ，CSPGs)和血小板衍生生長因子A(Platelet-derived growth factor-A ，PDGF-A)是介導SCI后OPCs遷移的主要分子[11-12]。CSPG 在正常脊髓中僅少量表達,SCI后表達逐漸增高,而增高的CSPG可抑制OPCs的遷移。2011年，Siebert等[11, 13]的2篇文獻報道了SCI后高度上調(diào)的CSPG可以明顯抑制OPCs的遷移，并且這種抑制作用可被CSPG抑制劑完全逆轉(zhuǎn)。另外，OPCs含有豐富的PDGF-A受體，PDGF-A通過與該受體結(jié)合能明顯促進OPCs的遷移；有研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-A不僅能提高OPCs的遷移能力，還可作為一種信號因子引導OPCs的遷移方向,但SCI后PDGF-A表達下調(diào)，從而導致OPCs遷移受限[12, 14]。由此可見，靶向下調(diào)CSPGs和上調(diào)PDGF-A可以明顯改善SCI后OPCs的遷移。

2 SCI后介導OPCs增殖的主要信號分子

正常情況下，脊髓組織中的大多數(shù)OPCs處于靜止狀態(tài)，分裂、分化緩慢[7, 15]。SCI后OPCs被激活，并在一系列信號分子的共同參與和調(diào)控下通過改變其形態(tài)學和加速有絲分裂對損傷作出快速增殖反應(yīng)，以補充受損脊髓處丟失的OPCs[7, 16]。因此，試對介導SCI后OPCs增殖的主要信號分子作綜合分析，可為臨床治療SCI提供更多的方法。

2.1 Wnt信號 Wnt信號途徑是進化上高度保守的形態(tài)發(fā)生信號，主要有3條：β-鏈蛋白(β-catenin)途徑、Wnt/Ca2+途徑、PCP(planar-cell polarity)途徑，目前研究較多的是β-鏈蛋白途徑，而后兩條途徑的詳細傳導機制至今尚不清楚[17]。已有研究發(fā)現(xiàn)β-鏈蛋白依賴的Wnt信號可調(diào)控SCI后OPCs的增殖。在對小鼠進行SCI造模之前，特異性刪除OPCs中的β-鏈蛋白以抑制Wnt信號傳遞，可導致SCI后OPCs的增殖速率大幅下降以及受損脊髓處積聚的OPCs明顯減少[18]。另有多篇文獻報道，SCI后Wnt信號分子表達上調(diào)，上調(diào)的Wnt信號分子可促進OPCs的增殖[19-20]。

2.2 MMP-9蛋白 基質(zhì)金屬蛋白酶系(Matrix Metalloproteinase, MMPs)屬于鋅依賴性細胞外內(nèi)肽酶家族，包括膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶解素和膜型MMPs,其中MMP-9又稱明膠酶B,是MMPs的主要成員[21]。MMP-9在正常脊髓組織中不表達，但在SCI后24～72h急劇增加,抑制OPCs的增殖[22]。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)SCI后1天MMP-9的表達水平迅速增至高峰，且與假手術(shù)組相比增加了6.07±0.99倍；MMP-9抑制劑(SB-3T)治療組中處于增殖態(tài)的OPCs數(shù)目較單純SCI組明顯增多。表明MMP-9是SCI后OPCs增殖的負性調(diào)節(jié)劑，指出SCI后早期抑制MMP-9對SCI修復過程具有長期有益效應(yīng)。

2.3 其他 除外上述調(diào)控SCI后OPCs增殖的主要信號分子，另有文獻報道，SCI后上調(diào)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(Neurotrophin-3,NT-3)可促進OPCs的增殖并增強SCI后的髓鞘再生[7, 24]。SCI后下調(diào)的腫瘤壞死因子受體2(Tumour Necrosis Factor Receptor 2，TNFR2)抑制OPCs的增殖[25]。此外，SCI后表達增加的睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF)和成纖維細胞生長因子-2(Fibroblast Growth Factor-2,FGF-2)相互作用可提高OPCs的增殖率[26]。

3 SCI后調(diào)控OPCs分化方向的相關(guān)分子

在正常脊髓組織中，OPCs的主要作用是在需要時分化為OLs，以促進神經(jīng)軸突髓鞘的維持和修復；但在SCI后，由于局部微環(huán)境中多種分子表達的改變導致OPCs除分化為OLs外，還可轉(zhuǎn)化成星形膠質(zhì)細胞(Astrocytes，AS)[3]。

3.1 BMPs蛋白 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins，BMPs)是一種低分子量的糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族成員，具有廣泛的生物學作用[7, 27]。不同的BMPs具有不同的功能，其中BMP 2、4、7在調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞譜系的形成、分化等方面起關(guān)鍵作用，它可促使OPCs分化為AS而相應(yīng)地減少OLs的形成[28]。正常脊髓組織中，BMPs表達相對較低；SCI后其表達急劇上調(diào),繼而促進OPCs分化為AS，抑制OPCs轉(zhuǎn)化為OLs，影響髓鞘修復[29-30]。Cheng等[29]的體外實驗證實在OPCs分化培養(yǎng)基中添加BMP2/4或兩者后，與單純的OPCs分化培養(yǎng)基相比，顯示由OPCs分化而來的OLs顯著減少，同時AS明顯增加；隨后該研究者又探索了不同濃度的BMPs對OPCs的分化作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由OPCs生成的AS比重呈劑量依賴性增加而由OPCs分化成的OLs數(shù)以劑量依賴式減少。研究表明BMPs是促進OPCs分化為AS、抑制其轉(zhuǎn)化為OLs的主要因素，且BMPs對OPCs的作用具有劑量依賴性；SCI后髓鞘再生失敗的原因之一可能與明顯上調(diào)的BMPs導致OPCs過多的分化為AS，進而使得OLs生成減少有關(guān)。此外，Xiao等[30]也得到了相似的結(jié)果：即SCI后BMPs表達顯著增加并促進OPCs分化成AS、抑制其生成OLs。Wang等[31]利用大鼠脊髓挫傷模型研究AS對成體OPCs分化的影響時發(fā)現(xiàn)，損傷脊髓AS中BMPs表達明顯增加，并且使用從受損脊髓分離的反應(yīng)性AS的條件培養(yǎng)基處理OPCs時，OPCs減少分化為OLs、但增加AS的生成，而在培養(yǎng)基中加入BMPs抑制劑-Noggin后可逆轉(zhuǎn)反應(yīng)性AS對OPCs分化的影響。表明SCI后的反應(yīng)性AS是BMPs的主要來源以及BMPs是決定SCI后OPCs分化命運的主要因素。但是，Lu等[32]體外比較Noggin對受損脊髓勻漿提取物組與單純BMPs添加組中OPCs分化的影響發(fā)現(xiàn)，前者中AS的百分比顯著高于后者，指出Noggin幾乎可以完全抑制BMPs對OPCs-AS分化的影響，但只能部分抑制受損脊髓勻漿組中OPCs-AS的分化，說明在受損脊髓中存在除BMPs以外的一些成分也調(diào)控OPCs的分化命運。綜上表明，BMPs信號可能是決定受損脊髓中OPCs分化方向的關(guān)鍵因素之一，但不排除有其他信號分子也參與SCI后OPCs分化方向的調(diào)控。

3.2 Olig蛋白 文獻報道，屬于螺旋-環(huán)-螺旋(helix-loop-helix，HLH)轉(zhuǎn)錄因子家族的OLs譜系基因(Olig)調(diào)控SCI后OPCs的分化，Olig蛋白可分為堿性HLH蛋白和分化抑制劑(Inhibitor of Differentiation，Id)家族[16]。Olig1和Olig2為兩種堿性HLH蛋白，在OPCs的分化中發(fā)揮關(guān)鍵和積極的作用[29]。有研究觀察到在缺乏Olig1和Olig2的裸小鼠中無OLs的生成，刪除Olig2導致OPCs分化為AS增加而OLs形成減少,Olig1和/或Olig2過表達可促使OPCs向OLs方向分化[16, 29, 33]。Id家族，尤其是Id2和Id4，可以負性調(diào)節(jié)OPCs分化為OLs[34]。由此可知，OPCs分化的命運可能取決于Olig蛋白之間的動態(tài)平衡。據(jù)報道，Olig1和Olig2能與BMPs信號相互作用調(diào)節(jié)成體SCI后OPCs的分化，過表達的Olig1和Olig2可明顯阻斷由BMPs誘導的成體OPCs的AS分化[29]。已知BMPs分子激活pSMAD蛋白，其移位進入細胞核與p300形成復合物，從而直接激活GFAP啟動子[35]。然而，Olig2可與p300相互作用以中斷p300與pSMAD形成復合物，進而抑制AS特異性GFAP啟動子的激活[36]。由于Olig1和Olig2結(jié)構(gòu)的相似性，故Olig1也可能通過相同的機制抑制OPCs分化為AS[29]。這表明只有當Olig1和Olig2下調(diào)時BMPs才能通過pSMAD-p300復合物激活GFAP啟動子而誘導成體OPCs分化成AS。SCI導致BMPs急劇增加而Olig1和Olig2表達下調(diào)，因此可推測SCI后OPCs過多的分化成AS是由上調(diào)的BMPs與下調(diào)的Olig1和Olig2協(xié)同完成的。另外，Samanta等[37]的研究指出，SCI后在OPCs中過表達的Id 2和Id 4可與OPCs胞質(zhì)中的Olig1和Olig2結(jié)合，以阻止它們轉(zhuǎn)位到胞核，從而阻斷Olig1和Olig2與靶DNA結(jié)合，繼而抑制OPCs分化為OLs。

3.3 Nrg-1蛋白 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(Neuregulin,Nrg)家族是一類調(diào)節(jié)細胞生長和分化的多肽類神經(jīng)生長因子,屬于表皮生長因子超家族成員[38]。Nrg-1是Nrg家族的成員之一,主要由神經(jīng)元分泌產(chǎn)生，是參與OPCs生存、分化和髓鞘再生的最著名生長因子之一[39]。Nrg-1與受體ErbB蛋白結(jié)合并激活ErbB受體的酪氨酸激酶活性,從而觸發(fā)下游信號通路,激活一系列細胞內(nèi)的生物學級聯(lián)反應(yīng),包括刺激OPCs分化、軸突再生等[40]。已有研究證實，SCI可誘導Nrg-1下調(diào)，下調(diào)的Nrg-1會限制OPCs分化為OLs[41]。Gauthier等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓壓迫性損傷后Nrg-1持續(xù)快速下降，并且在損傷后期也不能恢復其至基礎(chǔ)水平；持續(xù)鞘內(nèi)施用重組人Nrg-1可促進受損脊髓處OPCs分化成OLs、同時減少AS的生成,指出Nrg-1可能是治療SCI的潛在靶標。另有文獻指出，Nrg-1是促進OPCs分化為OLs的強有力的生長因子，SCI后Nrg-1的顯著下調(diào)是髓鞘再生失敗和膠質(zhì)瘢痕形成的根本原因之一[42]。

3.4 Notch信號通路 Notch信號途徑是當前神經(jīng)干細胞研究領(lǐng)域的一大熱點。其作為一個高度保守的信號通路，主要介導分化抑制信號[43]。Notch受體是一種膜整合性蛋白,當Notch受體與配體結(jié)合時,Notch信號途徑被激活,負性調(diào)控OPCs分化為OLs[44]。Hammond等[43]的研究利用化學誘導的小鼠腦局部脫髓鞘模型發(fā)現(xiàn)，脫髓鞘病變處的反應(yīng)性AS高表達內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)，ET-1可激活OPCs中的Notch信號通路，從而導致由OPCs分化而來的OLs數(shù)目明顯減少、AS比例明顯增加。

3.5 Shh蛋白 音猬因子(Sonic Hedgehog，Shh)是胚胎發(fā)育過程中由脊索產(chǎn)生的一種重要的發(fā)育調(diào)控因子, 其作用于脊髓發(fā)育過程中的多個環(huán)節(jié)，特別是對OPCs的分化和軸突生長發(fā)揮重要作用[45]。文獻報道，Shh決定OPCs的分化命運，促進OLs形成、抑制AS產(chǎn)生，指出它在SCI后發(fā)揮雙重有益作用，即刺激神經(jīng)軸突再髓鞘化和減少膠質(zhì)瘢痕形成[46]。Lowry等[46]利用Shh治療小鼠脊髓半切傷的研究發(fā)現(xiàn)局部施用的Shh可明顯減少受損脊髓處的星形膠質(zhì)瘢痕，分析原因可能與Shh抑制SCI后的OPCs-AS分化有關(guān)。Sussman等[47]發(fā)現(xiàn)SCI后，Shh在損傷部位高表達并長期存在，Shh可以改變受損脊髓OPCs的分化命運，驅(qū)動其過多的分化成OLs、同時減少AS的形成，以促進SCI后神經(jīng)功能的恢復。

3.6 其他 除上述調(diào)控SCI后OPCs分化方向的重要信號分子外，SCI后上調(diào)的Mash1轉(zhuǎn)錄因子、NF-kB信號、CSPG分子、TROY信號、LINGO-1蛋白、TNF-α/TNFR1信號亦可抑制OPCs轉(zhuǎn)化為OLs，但不確定它們對OPCs-AS分化的作用[25, 42]。另有研究指出，JAK(Janus激酶)-STAT3(信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活子3)信號促進SCI后神經(jīng)干細胞分化為AS、增強OPCs轉(zhuǎn)化成OLs，但不影響源自O(shè)PCs的AS生成[48]。

4 展望

OPCs因具有自我更新、分化和修復髓鞘的潛能而引起廣泛關(guān)注，但它的研究仍存在著很多需要解決的問題，尤其是關(guān)于SCI后介導OPCs遷移、增殖和分化的相關(guān)分子的研究報道較少，并且其相關(guān)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的復雜性至今未被完全闡明，這將是未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域[7]。今后我們可在此研究方向主要關(guān)注于：①繼續(xù)探尋更多的介導SCI后OPCs遷移、增殖和分化的信號分子；②從基因水平深入研究相關(guān)信號分子的具體調(diào)控機制；③進行臨床實驗，通過外源性施用信號分子，以促進SCI后的髓鞘再生。

[1] Zhang HL, Wang J, Tang L. Sema4D knockdown in oligodendrocytes promotes functional recovery after spinal cord injury[J]. Cell Biochem Biophys,2014,68(3):489-496.

[2] 施海燕,郝又國,陸偉偉. 脊髓損傷的康復治療進展[J]. 中國康復,2012,27(1):44-46.

[3] Hackett AR, Lee JK. Understanding the NG2 Glial Scar after Spinal Cord Injury[J]. Front Neurol,2016,7(2):199-210.

[4] 孔建,張宏男,賈丹,等. 少突膠質(zhì)前體細胞修復損傷脊髓的組織學變化[J]. 中國組織工程研究,2012,16(49):9192-9195.

[5] Wu B, Sun L, Li P, et al. Transplantation of oligodendrocyte precursor cells improves myelination and promotes functional recovery after spinal cord injury[J]. Injury,2012,43(6):794-801.

[6] 趙紅,張擁波,王得新,等. 大鼠局灶性腦缺血后少突膠質(zhì)前體細胞激活及髓鞘再生的實驗研究[J]. 中風與神經(jīng)疾病雜志,2012,29(4):332-334.

[7] Li N, Leung GK. Oligodendrocyte Precursor Cells in Spinal Cord Injury: A Review and Update[J]. Biomed Res Int,2015, 23(5):195-204.

[8] 孔建,張宏男,賈丹,等. 少突膠質(zhì)前體細胞修復損傷脊髓的組織學變化[J]. 中國組織工程研究,2012,16(49):192-195.

[9] Zhang C, Zhang G, Rong W, et al. Oscillating field stimulation promotes spinal cord remyelination by inducing differentiation of oligodendrocyte precursor cells after spinal cord injury[J]. Biomed Mater Eng,2014,24(6):3629-3636.

[10] Tsai HH, Niu J, Munji R, et al. Oligodendrocyte precursors migrate along vasculature in the developing nervous system[J]. Science,2016,351(6271):379-384.

[11] Siebert JR, Stelzner DJ, Osterhout DJ. Chondroitinase treatment following spinal contusion injury increases migration of oligodendrocyte progenitor cells[J]. Exp Neurol,2011,231(1):19-29.

[12] Frost EE, Zhou Z, Krasnesky K, et al. Initiation of oligodendrocyte progenitor cell migration by a PDGF-A activated extracellular regulated kinase (ERK) signaling pathway[J]. Neurochem Res,2009,34(1):169-181.

[13] Siebert JR, Osterhout DJ. The inhibitory effects of chondroitin sulfate proteoglycans on oligodendrocytes[J]. J Neurochem,2011,119(1):176-188.

[14] Zhang H, Vutskits L, Calaora V, et al. A role for the polysialic acid - neural cell adhesion molecule in PDGF-induced chemotaxis of oligodendrocyte precursor cells[J]. 2004,117(1):93-103.

[15] 黃思琴,漆偉,曾志華,等. 電針對大鼠CSCI后少突膠質(zhì)前體細胞表達的影響[J]. 四川大學學報(醫(yī)學版),2014,45(6):919-923.

[16] Huang S, Tang C, Sun S, et al. Protective Effect of Electroacupuncture on Neural Myelin Sheaths is Mediated via Promotion of Oligodendrocyte Proliferation and Inhibition of Oligodendrocyte Death After Compressed Spinal Cord Injury[J]. Mol Neurobiol,2015,52(3):1870-1881.

[17] Kuhl M. The WNT/calcium pathway: biochemical mediators, tools and future requirements[J]. Front Biosci,2004,9(71):967-974.

[18] Rodriguez JP, Coulter M, Miotke J, et al. Abrogation of beta-catenin signaling in oligodendrocyte precursor cells reduces glial scarring and promotes axon regeneration after CNS injury[J]. J Neurosci,2014,34(31):10285-10297.

[19] Fernandez-Martos CM, Gonzalez-Fernandez C, Gonzalez P, et al. Differential expression of Wnts after spinal cord contusion injury in adult rats[J]. PLoS One,2011,6(11):27000-27010.

[20] Gonzalez P, Fernandez-Martos CM, Gonzalez-Fernandez C, et al. Spatio-temporal expression pattern of frizzled receptors after contusive spinal cord injury in adult rats[J]. PLoS One,2012,7(12):50793-50801.

[21] Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, et al. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-1) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with interferon beta[J]. Clin Neurol Neurosurg,2006,108(2):124-128.

[22] Yu F, Kamada H, Niizuma K, et al. Induction of mmp-9 expression and endothelial injury by oxidative stress after spinal cord injury[J]. J Neurotrauma,2008,25(3):184-195.

[23] Liu H, Shubayev VI. Matrix metalloproteinase-9 controls proliferation of NG2+ progenitor cells immediately after spinal cord injury[J]. Exp Neurol,2011,231(2):236-246.

[24] Zhang HT, Gao ZY, Chen YZ, et al. Temporal changes in the level of neurotrophins in the spinal cord and associated precentral gyrus following spinal hemisection in adult Rhesus monkeys[J]. J Chem Neuroanat,2008,36(3-4):138-143.

[25] Bracchi-Ricard V, Lambertsen KL, Ricard J, et al. Inhibition of astroglial NF-kappaB enhances oligodendrogenesis following spinal cord injury[J]. J Neuroinflammation,2013,10(1):1-16.

[26] Tripathi RB, Mctigue DM. Chronically increased ciliary neurotrophic factor and fibroblast growth factor-2 expression after spinal contusion in rats[J]. J Comp Neurol,2008,510(2):129-144.

[27] 范春玲. BMP信號對大鼠脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞發(fā)育及功能的影響[D]. 中南大學,2013.

[28] Yanagisawa M, Takizawa T, Ochiai W, et al. Fate alteration of neuroepithelial cells from neurogenesis to astrocytogenesis by bone morphogenetic proteins[J]. Neurosci Res,2001,41(4):391-396.

[29] Cheng X, Wang Y, He Q, et al. Bone morphogenetic protein signaling and olig1/2 interact to regulate the differentiation and maturation of adult oligodendrocyte precursor cells[J]. Stem Cells,2007,25(12):3204-3214.

[30] Xiao Q, Du Y, Wu W, et al. Bone morphogenetic proteins mediate cellular response and, together with Noggin, regulate astrocyte differentiation after spinal cord injury[J]. Exp Neurol,2010,221(2):353-366.

[31] Wang Y, Cheng X, He Q, et al. Astrocytes from the contused spinal cord inhibit oligodendrocyte differentiation of adult oligodendrocyte precursor cells by increasing the expression of bone morphogenetic proteins[J]. J Neurosci,2011,31(16):6053-6058.

[32] Lu HZ, Wang YX, Zou J, et al. Differentiation of neural precursor cell-derived oligodendrocyte progenitor cells following transplantation into normal and injured spinal cords[J]. Differentiation,2010,80(4-5):228-240.

[33] Zhu X, Zuo H, Maher BJ, et al. Olig2-dependent developmental fate switch of NG2 cells[J]. Development,2012,139(13):2299-2307.

[34] Kondo T, Raff M. The Id4 HLH protein and the timing of oligodendrocyte differentiation[J]. EMBO J,2000,19(9):1998-2007.

[35] Nakashima K, Yanagisawa M, Arakawa H, et al. Synergistic signaling in fetal brain by STAT3-Smad1 complex bridged by p300[J]. Science,1999,284(5413):479-482.

[36] Fukuda S, Kondo T, Takebayashi H, et al. Negative regulatory effect of an oligodendrocytic bHLH factor OLIG2 on the astrocytic differentiation pathway[J]. Cell Death Differ,2004,11(2):196-202.

[37] Samanta J, Kessler JA. Interactions between ID and OLIG proteins mediate the inhibitory effects of BMP4 on oligodendroglial differentiation[J]. Development,2004,131(17):4131-4142.

[38] Ortega MC, Bribian A, Peregrin S, et al. Neuregulin-1/ErbB4 signaling controls the migration of oligodendrocyte precursor cells during development[J]. Exp Neurol,2012,235(2):610-620.

[39] Mei L, Xiong WC. Neuregulin 1 in neural development, synaptic plasticity and schizophrenia[J]. Nat Rev Neurosci,2008,9(6):437-452.

[40] Brinkmann BG, Agarwal A, Sereda MW, et al. Neuregulin-1/ErbB signaling serves distinct functions in myelination of the peripheral and central nervous system[J]. Neuron,2008,59(4):581-595.

[41] Gauthier MK, Kosciuczyk K, Tapley L, et al. Dysregulation of the neuregulin-1-ErbB network modulates endogenous oligodendrocyte differentiation and preservation after spinal cord injury[J]. Eur J Neurosci,2013,38(5):2693-2715.

[42] Alizadeh A, Karimi-Abdolrezaee S. Microenvironmental regulation of oligodendrocyte replacement and remyelination in spinal cord injury[J]. J Physiol,2016,594(13):3539-3552.

[43] Hammond TR, Gadea A, Dupree J, et al. Astrocyte-derived endothelin-1 inhibits remyelination through notch activation[J]. Neuron,2014,81(3):588-602.

[44] Gaiano N, Fishell G. The role of notch in promoting glial and neural stem cell fates[J]. Annu Rev Neurosci,2002,25(5):471-490.

[45] Bambakidis NC, Wang X, Lukas RJ, et al. Intravenous hedgehog agonist induces proliferation of neural and oligodendrocyte precursors in rodent spinal cord injury[J]. Neurosurgery,2010,67(6):1709-1715.

[46] Lowry N, Goderie SK, Lederman P, et al. The effect of long-term release of Shh from implanted biodegradable microspheres on recovery from spinal cord injury in mice[J]. Biomaterials,2012,33(10):2892-2901.

[47] Sussman CR, Davies JE, Miller RH. Extracellular and intracellular regulation of oligodendrocyte development: roles of Sonic hedgehog and expression of E proteins[J]. Glia,2002,40(1):55-64.

[48] Hackett AR, Lee DH, Dawood A, et al. STAT3 and SOCS3 regulate NG2 cell proliferation and differentiation after contusive spinal cord injury[J]. Neurobiol Dis,2016,89(1):10-22.