抗著絲點抗體在多種疾病的臨床意義

盧 慧，張 文

作者單位:100730 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 風濕免疫科

抗著絲點抗體 (anticen-tromere antibodies, ACA),自1980年Tan等[1]報道以來，長期被認為是對CREST綜合征(即鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食管運動功能障礙、指端硬化、毛細血管擴張綜合征)有較高的特異性。隨著近年來國內(nèi)外學者的不斷研究，ACA被認為不僅出現(xiàn)在系統(tǒng)性硬化病患者中,在其他自身免疫性疾病患者, 如系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s syndrome, pSS)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)等疾病中也可檢出。本文就近年來關(guān)于ACA在各種疾病中檢測的臨床意義研究進展做一綜述。

1 抗著絲點抗體

著絲點是細胞有絲分裂時重要的結(jié)構(gòu)之一。在有絲分裂后期，細胞即將分裂前, 基因完全相同的兩條染色單體通過著絲點相連在一起，由紡錘體將兩條染色單體牽拉至相向的方向,從而使染色體平均分配到兩個細胞中?？购丝贵w(ANA)是抗核內(nèi)多種抗原成份抗體的總稱, ACA 是 ANA 的一種類型, 它是一種能緊密結(jié)合在著絲點蛋白質(zhì)抗原上的自身抗體。著絲點蛋白質(zhì)由3種成分組成:著絲點蛋白A(CENP-A)，相對分子質(zhì)量17 000，著絲點蛋白B(CENP-B)，相對分子質(zhì)量80 000；和著絲點蛋白C(CENP-C),相對分子質(zhì)量140 000。其中ACA的主要靶抗原為CENP-B, 它能與含有各種著絲點抗體的血清起反應(yīng)。

2 抗著絲?？贵w在SSc的臨床意義

長期以來ACA都被認為對SSc有較高特異性, 特別是其中的 CREST 亞型。CREST綜合征患者主要臨床表現(xiàn)為：鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食管運動功能障礙、指端硬化、毛細血管擴張，一般具有上述癥狀的3項及以上即可診斷該病。ACA在CREST綜合征患者的陽性率為40%～90%[2]。ACA在SSc中敏感性為20%～35%[3]。

臨床上將SSc分為兩大亞類：廣泛嚴重的皮膚增厚(彌漫性皮膚SSc)和局限于遠端和面部的皮膚增厚(局限性皮膚SSc)。在SSc存在的主要抗體是Scl-70(即DNA拓撲異構(gòu)酶I的降解產(chǎn)物，anti-topo-isomerase I，ATA)和ACA，Scl-70主要見于成人彌漫性皮膚SSc，而ACA常與局限性皮膚SSc伴發(fā)鈣質(zhì)沉著癥和雷諾現(xiàn)象有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種抗體與疾病嚴重程度及累及部位有關(guān)：在89例近端硬皮病患者中，ACA陽性患者病情嚴重指數(shù)(4.48)顯著低于ACA陰性患者(6.76)，不論是否伴有Scl-70陽性；在335例患者中，Scl-70陽性患者更易累及皮膚和心臟，或患有肺惡性腫瘤[4]。SSc特異性自身抗體與不同特征的肺部疾病亞型相關(guān)。有研究提出，ACA陽性硬皮病患者比Scl-70陽性患者肺動脈高壓的發(fā)生率更高，而Scl-70陽性患者肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生率則較高；并認為特異性自身抗體與肺功能指標(用力肺活量FVC%，一氧化碳擴散能力DLCO%)有助于判斷患者是否有獨立肺動脈高壓、肺動脈高壓伴肺間質(zhì)纖維化、肺纖維化繼發(fā)性肺動脈高壓[5-7]。然而也有研究提出，兩者肺動脈高壓的發(fā)生率和生存率無明顯差異[8]。Dick等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Scl-70與ACA并不完全相互排斥，但極少同時出現(xiàn)，ACA與Scl-70雙陽性的SSc患者，通常表現(xiàn)為彌漫性硬皮病，并同時擁有兩種抗體的免疫遺傳特征。文獻報道，SSc患者在不同地區(qū)ACA陽性率不同，提示該病在不同種族及地區(qū)發(fā)病機制上的差異；兒童SSc患者，ACA陽性率較成人低，約7%～8%，而Scl-70陽性率為20%～34%，提示兒童SSc發(fā)病機制與成人不同；兒童SSc患者缺乏典型CREST綜合征的一些特征性表現(xiàn)，且ACA滴度在該病發(fā)病過程中下降，而在成人患者中基本無變化，提示可能通過ACA抗體滴度的下降達到臨床改善；此外，兒童SSc患者對皮質(zhì)類固醇和甲氨蝶呤聯(lián)合治療反應(yīng)良好，且皮膚早期的病變對于治療敏感且可逆，因此早期診斷和干預(yù)是預(yù)防皮膚硬化和萎縮導(dǎo)致殘疾的關(guān)鍵[10]。

Scl-70和ACA與硬皮病患者甲襞毛細血管模式相關(guān)，根據(jù)甲襞毛細管鏡(nailfold videocapillaroscopy，NVC)異常，將SSc患者的表現(xiàn)分為3種模式：(1)早期模式：較少擴張的毛細血管(每毫米少于4個改變的毛細血管)，較少的毛細血管出血，相對保持良好的毛細血管分布，沒有明顯的毛細血管丟失；(2)活動模式：較多擴張毛細血管(每毫米超過6個改變的毛細血管)，頻繁毛細血管出血，中度毛細血管丟失(20%～30%)，輕度毛細血管結(jié)構(gòu)紊亂(每毫米有4～6個毛細血管改變)，缺失或毛細血管輕度分支；(3) 晚期模式：毛細血管不規(guī)則增大，巨大毛細血管少見或缺失，出血，大面積毛細血管嚴重丟失(50%～70%)，正常毛細血管排列紊亂，毛細血管分支嚴重。有研究提出，ACA與晚期模式的延遲表達有關(guān)；而抗Scl-70與SSc微血管損傷的活動和晚期NVC模式的提早表達有關(guān)[11]。

ACA與周圍血管閉塞性疾病有關(guān)，有研究觀察到單純ACA陽性不伴有其他結(jié)締組織病的指端壞疽(digital gangrene)患者，提示在無明顯結(jié)締組織疾病情況下，也要考慮自身免疫對指端缺血發(fā)病機制的作用，且指端缺血可能是潛在結(jié)締組織疾病最初的表現(xiàn)形式或特征[12]。Sachsenberg-studer等[13]報道了4例患有雷諾綜合征、嚴重指端壞死、高滴度ACA、不伴有皮膚或內(nèi)臟器官硬化的女性患者，提出血管病與皮膚硬化不一定相關(guān)，且ACA是導(dǎo)致指端壞死的危險因素，而不受硬皮病的影響；因此，研究者認為不伴硬皮病的雷諾現(xiàn)象、ACA陽性、指端壞死三聯(lián)征的這類疾病，應(yīng)獨立于系統(tǒng)性硬化各種亞型，并將其命名為“RACAND”綜合征，即雷諾現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon，R)、抗著絲點抗體(anticen-tromere antibodies，ACA)、指端壞死(necrosis of digits，ND)的簡稱。

Koenig等[14]研究報道了一例系統(tǒng)性硬化患者，其血清學出現(xiàn)了抗Th/To(抗7-2-核糖核蛋白抗體或抗RNA-seMRP抗體)向抗CENP-B(著絲點蛋白 B)的轉(zhuǎn)化；且在患者病情惡化前，檢測到抗CENP-B與抗Rpp38(Th/to復(fù)合物抗體的重要靶點)水平增高。此外，文獻[15]提出，CEP-B和CENP-C共存與pSS和局限性硬皮病的發(fā)生有關(guān)；并且在SSc患者血清中可以檢測到針對多種抗原(如CENP-D14、15、CENP-E16、CENP-O17)的ACA，目前仍在研究中。

3 抗著絲點抗體在pSS的臨床意義

pSS是一種外分泌腺受累為主的自身免疫性疾病，通常表現(xiàn)為干燥性角膜結(jié)膜炎和口腔干燥癥，抗SS-A和抗SS-B抗體為特征性抗體。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽性在pSS患者并不少見，pSS患者中ACA陽性率不同研究報道為1%～13%[16]。ACA陽性的pSS患者，在發(fā)病年齡、免疫指標、自身抗體譜及預(yù)后等方面均不同于經(jīng)典pSS患者，應(yīng)當被作為一種特殊亞型。有研究報道，這部分患者雷諾綜合征、肝臟受累的發(fā)生率高于ACA陰性的pSS患者；而多克隆高球蛋白血癥、白細胞減少的發(fā)生率，以及類風濕因子、抗SSA/SSB抗體的陽性率，均低于ACA陰性的pSS患者[16]。同時，ACA陽性的pSS患者常常伴有更為嚴重的外分泌腺功能障礙，這種功能障礙更多的表現(xiàn)為唇涎腺炎癥而非纖維化[16]。此外，這類患者出現(xiàn)腺外臨床表現(xiàn)及患淋巴瘤的風險也顯著提高，淋巴瘤通常發(fā)生在唾液腺的邊緣區(qū)域，并表現(xiàn)為低度惡性的B細胞淋巴瘤，有相對較長的生存期，該方面結(jié)論還需要更系統(tǒng)的研究[17]。

4 抗著絲點抗體在PBC的臨床意義

PBC(原名原發(fā)性膽汁性肝硬化)是一種原因不明的，以肝內(nèi)膽管進行性非化膿性炎性損傷為特征的疾病，好發(fā)于中年女性，臨床表現(xiàn)以乏力、黃疸、皮膚瘙癢為主，抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody，AMA)及M2亞型(AMA-M2)陽性是其主要實驗室診斷指標。除了SSc和pSS外，ACA在PBC患者外周血中也可出現(xiàn)，陽性率為18%～56.4%不等[3,18]。有研究提出，ACA是M2陰性PBC患者的一個重要標志，單純ACA陽性PBC患者肝纖維化進展較為緩慢[18]。ACA陽性的PBC患者臨床表現(xiàn)較為隱匿，乏力、黃疸等臨床表現(xiàn)少于ACA陰性的PBC患者,以 IgM升高，CD4+T細胞升高等實驗室指標為特點，應(yīng)該作為PBC一個獨特的亞型，這類疾病易于漏診，臨床上應(yīng)更加警惕[18-21]。Nakamura等[22]根據(jù)2種不同自身抗體種類研究PBC的預(yù)后，將PBC分為兩類：一類為肝衰竭型，通常表達抗-gp210陽性；另一類為門脈高壓型，表達ACA陽性；提出抗-gp210和ACA是預(yù)測晚期肝衰竭最有力的因素，提示ACA可能與PBC發(fā)病機制相關(guān)。

5 抗著絲點抗體在RA的臨床意義

ACA抗體在RA患者的外周血中也可檢測到。Kuramoto等[23]通過間接免疫熒光法檢測RA患者與健康受試者的所有ANA，發(fā)現(xiàn)ACA水平(>1∶320)均顯著高于其他ANA抗體。RA患者ACA陽性率(2.9%)，ACA陽性的RA患者，與女性和老年相關(guān)，常常表現(xiàn)為類風濕因子和抗環(huán)瓜氨酸化蛋白抗體的低陽性率，且具有更大可能性并發(fā)雷諾現(xiàn)象、繼發(fā)性干燥綜合征、間質(zhì)性肺炎及PBC[23-24]。HLA-DRB1是與RA關(guān)聯(lián)強度很高的一個易感基因，與RA的發(fā)生、關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)。有研究提示，ACA陽性與DRB1等位基因可能相關(guān)，對ACA陽性的患者，應(yīng)考慮關(guān)節(jié)破壞的可能性；此外，在患者中發(fā)現(xiàn)局限性硬皮病的表型可能與ACA的存在有關(guān)，而不一定與硬皮病本身有關(guān)[23]。Jearn等[25]的研究則認為，RA患者ACA陽性組與ACA陰性組之間無特異性差異；然而，高滴度ACA的RA患者，病情活動性降低，類風濕因子血清陰性率更高，放射學證據(jù)較少，雷諾現(xiàn)象和甲狀腺疾病較多，通常表現(xiàn)為非典型RA模式，抗體趨向于保持在高滴度狀態(tài)。因此，ACA陽性的RA患者應(yīng)作為一個獨特的亞型，這種分類將有助于診斷一些非典型的RA患者。

6 抗著絲?？贵w在其他疾病的臨床意義

ACA陽性可出現(xiàn)在其他多種疾病中。有報道發(fā)現(xiàn)，在無明顯結(jié)締組織病患者體內(nèi)，也可檢測到ACA陽性，但滴度較低[26]。在非自身免疫性疾病中，ACA陽性可出現(xiàn)在肺部疾病(如慢性阻塞性肺氣腫、間質(zhì)性肺炎、支氣管炎、肺動脈高壓、小細胞性肺癌)，肝臟疾病(如乙型肝炎、丙型肝炎、藥物性肝病、脂肪肝、肝硬化、原發(fā)性肝癌)，腎臟疾病(如慢性腎功能不全、糖尿病性腎病)，癌癥(如白血病、乳腺癌、鼻咽癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、宮頸癌、結(jié)腸癌)及其他(如慢性蕁麻疹、結(jié)核、潰瘍性結(jié)腸炎、巨幼細胞性貧血)患者血清中[26-30]。高滴度ACA見于各種原因引起的肝硬化患者體內(nèi)[27]，這可能與ACA識別細胞毒性T淋巴細胞或自然殺傷細胞釋放的顆粒酶B，從而誘導(dǎo)細胞凋亡，促進肝硬化的發(fā)生有關(guān)[30-31]。也有研究提出，丙型肝炎病毒相關(guān)慢性肝病，其患者ACA的產(chǎn)生是持續(xù)性丙型肝炎病毒感染誘發(fā)自身免疫，并且與HLA DR-8的表達以及中、重度肝纖維化和炎癥密切相關(guān)[32]。提示對ACA陽性的患者，應(yīng)嚴密觀察，早期防治，避免肝功能進一步損害。

綜上所述，ACA并非系統(tǒng)性硬化癥的標記性抗體，可出現(xiàn)在CREST 綜合征以外的許多自身免疫性疾病以及一些非自身免疫性疾病中，甚至正常人血清中均有一定的陽性率。ACA的臨床意義以及診斷價值還有待進一步深入的研究和探討。