感染性疾病相關性IgG4升高

柳思華，蔣子涵，吳 東

免疫球蛋白G4相關性疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)是由免疫介導的一大類慢性炎性反應性疾病，可累及全身多種組織器官，其特征包括受累器官的腫瘤樣腫脹、富含IgG4陽性漿細胞的淋巴細胞浸潤、以“席紋狀”為特征的纖維化、閉塞性靜脈炎以及血清IgG4水平升高[1]。目前IgG4-RD的診斷依據(jù)包括:(1)單個或多個器官彌散性/局部腫脹；(2)血清IgG4濃度升高(≥1 350 mg/L)；(3)病理組織學:淋巴細胞和漿細胞浸潤以及纖維化、每高倍鏡視野下(high-power field，HPF)IgG4 陽性漿細胞數(shù)>10且IgG4+/IgG+細胞>40%[2-3]，其中IgG4陽性漿細胞數(shù)量的增加以及血清IgG4濃度升高是診斷的關鍵依據(jù)，但這兩者還不足以明確診斷IgG4-RD。原因在于IgG4陽性漿細胞也見于各種炎性反應和腫瘤疾病，如感染、變態(tài)反應性疾病以及嗜酸性肉芽腫性多血管炎(Churg-Strauss綜合征)等也會出現(xiàn)血清IgG4濃度升高[4]。Ebbo等[5]報道了59例血清IgG4水平升高(>1 350mg/L)的患者，其中多數(shù)(25%，n=15)為反復感染所致，另有13.5%(n=8)的患者為自身免疫性疾病，其他原發(fā)病包括癌癥、原發(fā)性免疫缺陷、特發(fā)性間質性肺病、囊性纖維化、組織細胞增多癥或全身性血管炎等，只有10%(n=6)的患者被確診為IgG4-RD。急性和慢性感染(特別是后者)可模擬IgG4-RD的組織學和血清學特征，一旦誤診并不恰當?shù)貑渭儜锰瞧べ|激素和免疫抑制劑治療，可造成嚴重后果[6]。因此，在進行IgG4-RD鑒別診斷時需注意除外感染性疾病。本文從病毒、細菌、真菌以及寄生蟲這四類不同的病原體，綜述感染性疾病導致的IgG4陽性漿細胞浸潤以及血清IgG4升高。

1 病毒感染

研究發(fā)現(xiàn)，部分病毒感染可以導致血清IgG4濃度升高，出現(xiàn)類似IgG-RD的表現(xiàn)。Dua等[7]報道了1例單純皰疹病毒2型(herpes simplex virus type 2，HSV-2)感染眼瞼和角膜模擬IgG-RD的病例。該患者為37歲的非洲裔美國女性，有HIV感染史，出現(xiàn)左眼上下眼瞼潰瘍性病變以及瞼球粘連的嚴重炎性反應，血清IgG4濃度正常。初次取病變活檢顯示致密的漿細胞浸潤纖維化和靜脈炎，IgG4陽性漿細胞數(shù)>100/HPF，IgG4+/IgG+>40%，據(jù)此診斷為IgG4-RD，并給予高劑量口服潑尼松治療。1周后患者癥狀沒有改善，并且出現(xiàn)角膜上皮缺損，重復活檢和角膜培養(yǎng)顯示病原體為HSV-2，患者接受高劑量阿昔洛韋治療后病情得到改善。作者認為最初與IgG4-RD相似的組織病理表現(xiàn)可能是機體對HSV-2的一種炎性反應[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在復發(fā)性HSV-1感染的患者中，HSV膜和糖蛋白抗原可刺激IgG4的產生[8]。此外,一些研究報道了Epstein-Barr病毒(EB病毒)感染與IgG4-RD共存的病例。Kotetsu等[9]報道了1例IgG4相關性肺病并發(fā)無癥狀慢性EB病毒感染的病例，患者血清IgG4濃度為2 730 mg/L，肺部和肺門淋巴結都出現(xiàn)致密的IgG4陽性漿細胞浸潤(IgG4+/IgG+均>40%)，同時免疫組化染色觀察到肺門淋巴結中存在EB病毒感染的細胞，血液檢查顯示EB病毒血癥，但患者未出現(xiàn)EB病毒感染相關癥狀或器官受累。Ueda等[10]報道了1例EB病毒相關B淋巴細胞增殖性疾病并發(fā)IgG4-RD的患者，患者血清IgG4濃度顯著升高(29 700 mg/L，正常范圍為48～1 050 mg/L)，淋巴結活檢顯示IgG4陽性漿細胞和大淋巴細胞浸潤，患者接受了8個周期的利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺和潑尼松龍治療后癥狀有所改善。該研究發(fā)現(xiàn)EB病毒感染的細胞在IgG4-RD患者的淋巴結中檢出率為58%(18/31例)[11]。以上研究表明EB病毒感染與IgG4-RD有密切關系，但是具體的發(fā)病機制還未闡明，需要后續(xù)研究加以探索。

2 細菌感染

IgG4相關性主動脈炎和主動脈周圍炎是IgG4-RD的一個亞型，是非感染性主動脈炎的病因之一[12]。但是，細菌感染性主動脈炎可刺激血管壁產生高IgG4陽性漿細胞應答，從而模擬IgG4相關性主動脈炎和主動脈周圍炎。準確鑒別主動脈炎是否系細菌感染所致，意義極為重大。Siddiquee等[13]報道了2例由革蘭陽性菌(其中1例確定為金黃色葡萄球菌)感染導致的慢性活動性感染性腹主動脈炎患者，兩例患者的感染部位均呈現(xiàn)IgG4陽性漿細胞浸潤(IgG4陽性漿細胞>50/HPF，IgG4+/IgG+>50%)，遺憾的是作者沒有檢測血清IgG4含量。研究發(fā)現(xiàn)，與急性感染性主動脈炎和感染性升主動脈炎相比，慢性遠端感染性主動脈炎的IgG4陽性漿細胞浸潤程度高5 ～16倍(P≤0.000 7)[14]。因此，作者建議在診斷IgG4相關性主動脈炎時，不應完全基于免疫組織化學染色IgG4陽性漿細胞計數(shù)的增加，還需考慮其他臨床及病理特征以排除感染性主動脈炎。Clerc等[15]分析了165例患有囊性纖維化的患者，其中43例(26%)檢測到血清IgG4升高(>1 350 mg/L)。作者認為血清IgG4升高與銅綠假單胞菌的定殖和感染有關，可能是慢性感染或炎性刺激的一種標志物。一些研究表明結核分枝桿菌感染也可以模擬IgG4-RD的表現(xiàn)，可能的機制為結核分枝桿菌激活了Th2型免疫應答，導致白細胞介素(interleukin，IL)4、5、10和13以及轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的過表達，從而導致IgG4升高、嗜酸性粒細胞增多和纖維化[16-17]。

3 真菌感染

研究已經(jīng)證明，抗體或免疫球蛋白有限制真菌生長以及清除真菌的作用，是人體免疫系統(tǒng)抵御真菌感染的重要屏障之一?？贵w在抗真菌感染中的作用可以通過多種途徑實現(xiàn)，包括直接中和真菌及其抗原；抑制真菌生長；改變真菌基因表達，信號傳導和脂質代謝；造成真菌鐵缺乏；抑制真菌多糖釋放和生物膜形成等[18]?？贵w還能通過調理作用促進吞噬細胞對真菌的吞噬作用，激活補體以及促進抗體依賴的細胞毒作用等[18]。過敏性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是機體對寄生于支氣管內曲霉菌(主要是煙曲霉菌)產生的變態(tài)反應性炎性反應。研究表明ABPA患者血清所有IgG亞類(特別是IgG4)顯著高于對照組[19]。在囊性纖維化患者中也觀察到IgG4濃度升高與慢性暴露于煙曲霉抗原之間的聯(lián)系[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，在慢性暴露于煙曲霉患者中，特異性IgG4對煙曲霉抗原的反應可以保護宿主免于長期炎性反應[21]。Leibovici等[22]研究了一組患有慢性廣泛性皮膚癬菌病患者的免疫反應，發(fā)現(xiàn)所有患者均缺乏特異性遲發(fā)型超敏反應，并且59%(10/17例)的患者具有高水平的紅色毛癬菌特異性IgG4， 研究表明上述患者存在以Th2型反應為特征的免疫失衡。

4 寄生蟲感染

在感染肺吸蟲、班氏絲蟲以及曼氏血吸蟲等蠕蟲患者中均觀察到血清IgG4濃度升高，提示IgG4可能在抗寄生蟲免疫中起到一定作用。Saeki等[23]報道了2例肺吸蟲感染病例，患者血清IgG4水平升高(分別為2 010、3 740 mg/L，正常值為：48～1 050 mg/L)，肺部病變部位IgG4陽性漿細胞密集浸潤，經(jīng)吡喹酮治療后血清IgG4水平分別降至756、1 140 mg/L，因此作者建議肺吸蟲感染應與IgG4-RD進行鑒別診斷。Ottesen等[24]分析了31例具有不同臨床表現(xiàn)的班氏絲蟲病患者，檢測其血清各IgG亞類的總量以及絲蟲抗原特異性的IgG亞類量，發(fā)現(xiàn)所有患者血清IgG4總量以及絲蟲抗原特異性IgG4與正常人相比都有顯著升高。Boctor等[25]測定了63例感染曼氏血吸蟲埃及男性患者血清IgG亞類含量，發(fā)現(xiàn)患者血清IgG總量比正常含量升高了2～3倍，并且IgG4濃度是對照組的20倍[(8 470±3 420)mg/L比(340±160)mg/L]。雖然IgG亞型在血吸蟲病發(fā)病機制中的作用尚不清楚，但有理由推測高濃度的IgG4可能作為IgE的阻斷抗體，當有過量寄生蟲侵入時IgG4可能在免疫系統(tǒng)的下調中發(fā)揮作用[25]。研究表明，蠕蟲感染會促進機體產生Th2型免疫應答，Th2細胞分泌的細胞因子IL-4和IL-13會驅動B細胞向IgG4陽性漿細胞轉換，因此導致血清IgG4升高[26]。

5 總結與展望

IgG4-RD的發(fā)病機制尚不明確。作為診斷該病的關鍵標志物，血清IgG4升高也可見于其他很多疾病，因而并不具有疾病特異性。病毒、細菌、真菌以及寄生蟲等各種病原微生物感染都可以導致IgG4陽性漿細胞浸潤或血清IgG4濃度升高，出現(xiàn)類似IgG4-RD的相關表現(xiàn)。其發(fā)病機制可能是因為感染刺激機體產生Th2型免疫應答，Th2細胞分泌的細胞因子促使B細胞向IgG4陽性漿細胞轉變，但不同感染導致IgG4升高的具體機制仍需更多的研究加以闡述。在臨床工作中，出現(xiàn)以下情況時臨床醫(yī)生需要警惕是感染性疾?。夯颊邇H出現(xiàn)IgG4陽性漿細胞浸潤和/或血清IgG4濃度升高而無其他IgG4-RD特征性表現(xiàn)，如受累器官的腫瘤樣腫脹、以“席紋狀”為特征的纖維化、閉塞性靜脈炎等；患者存在感染性疾病的伴隨癥狀，如發(fā)熱；糖皮質激素或免疫抑制劑治療對改善患者癥狀無效。

值得強調的是，糖皮質激素是IgG4-RD的首選治療藥物，但卻可能掩蓋或加重感染性疾病的病情。故在臨床實踐中，診斷IgG4-RD之前排除感染是非常有必要的，否則不恰當?shù)貞眉に鼗蛎庖咭种苿┲委熆赡茉斐蓢乐睾蠊?。當然，感染和IgG4-RD理論上可以共同存在。若充分抗感染治療仍不能奏效，應考慮共病的可能性，必要時可聯(lián)合應用糖皮質激素治療，同時密切觀察病情變化。了解感染性疾病相關性IgG4升高的發(fā)病機制和臨床特點并及時加以排除，有助于臨床更加安全、精確、有效地治療IgG4-RD。