非致殘性腦血管疾病研究進(jìn)展

朱弘璐，宋彥麗，王天罡，李朝，林杰，武一平

目前，腦血管病已成為我國(guó)居民死亡和成人致殘的首位病因。我國(guó)腦血管疾病負(fù)擔(dān)重，防控形勢(shì)嚴(yán)峻。調(diào)查數(shù)據(jù)表明我國(guó)每年有240萬(wàn)新發(fā)卒中，110萬(wàn)卒中相關(guān)死亡，此外還有1110萬(wàn)卒中幸存與后遺癥患者。非致殘性腦血管疾病（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是卒中最常見(jiàn)的類型，以往認(rèn)為這類疾病屬于“良性病變”，常常被公眾及醫(yī)生所忽視，但近幾年研究表明NICE有近1/5會(huì)因?yàn)閺?fù)發(fā)性缺血性事件而導(dǎo)致終身殘疾。NICE基于“最常見(jiàn)、最易忽視、最易復(fù)發(fā)”的特點(diǎn)，已成為每個(gè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生所面臨的最嚴(yán)峻考驗(yàn)。

1 NICE概念

1.1 NICE的類型 大多數(shù)專家普遍認(rèn)為NICE包括3個(gè)類型：短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischaemic attack，TIA）、輕型卒中、迅速改善卒中，以前兩者為主要組成部分。早期從臨床癥狀鑒別輕型卒中與TIA十分困難，現(xiàn)在更多專家常視兩者為缺血性腦損傷動(dòng)態(tài)演變過(guò)程的不同階段。

1.2 NICE的定義

1.2.1 TIA的定義 2009年美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）在Stroke發(fā)布了TIA的新定義：“腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙”以影像學(xué)結(jié)果為依據(jù)，取消時(shí)間的限制[1]。

1.2.2 輕型卒中的定義 輕型卒中一般指癥狀較輕、僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的急性缺血性卒中，但至今仍沒(méi)有一致的定義。Urs Fischer等[2]在一項(xiàng)回顧性研究中探索輕型卒中的理想定義，最終認(rèn)為以下兩種定義能比較良好地反映輕型卒中的短、中期轉(zhuǎn)歸：①基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分每亞項(xiàng)得分都為0～1，但意識(shí)評(píng)分必須為0；②基線NIHSS評(píng)分≤3。其中“②基線NIHSS評(píng)分≤3”相對(duì)簡(jiǎn)潔，更適于用于臨床快速評(píng)估。但基線NIHSS評(píng)分≤3的患者，可以是評(píng)分中一個(gè)亞項(xiàng)存在嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，也可以是多個(gè)亞項(xiàng)存在輕度神經(jīng)功能缺損，這兩種情況下的病情嚴(yán)重程度可以存在較大的差異，而將①和②結(jié)合起來(lái)可以相對(duì)較好地回避這一局限性。很多專家認(rèn)為，NHISS評(píng)分在評(píng)估輕型卒中時(shí)自身存在一定的局限性，對(duì)輕型卒中患者的病情評(píng)估不足，而且對(duì)患者急性期治療（特別是溶栓治療）指導(dǎo)意義欠佳。除了用臨床因素定義輕型卒中，不少專家也提出用影像因素來(lái)定義。José G Merino等[3]在研究急性腦梗死影像表現(xiàn)后提出波士頓卒中影像評(píng)估模型（Boston Acute Stroke Imaging Scale，BASIS）并定義了重型卒中和輕型卒中：如果在計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）上有顱內(nèi)外大血管閉塞表現(xiàn)，則為重型卒中；若無(wú)大血管閉塞，但非增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）上有顯著梗死灶，也歸為重型卒中；其余都為輕型卒中。此評(píng)估模型相對(duì)于NHISS評(píng)分而言不僅適用于前循環(huán)，同樣也適用于后循環(huán)，而且還能反映顱內(nèi)血管及灌注情況。

以影像模型定義雖然可以較全面評(píng)估病情，為臨床醫(yī)生在治療方案決策中提供更多信息，但其可操作性差，因?yàn)楹芏嗷鶎俞t(yī)院不具備快速完善影像學(xué)檢查的條件，且完成影像學(xué)評(píng)估耗時(shí)長(zhǎng)，花費(fèi)高。相對(duì)來(lái)說(shuō)NIHSS評(píng)分可以簡(jiǎn)便、快速評(píng)估患者，且不需要過(guò)高的醫(yī)療設(shè)備要求，在臨床上更值得推廣，至于其在患者早期治療方案方面的欠缺，可以用進(jìn)一步的NICE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)彌補(bǔ)。

2 NICE的流行病學(xué)

2.1 NICE的發(fā)病情況 在我國(guó)NICE比例逐年攀升，在通過(guò)9.8萬(wàn)全國(guó)代表性抽樣人群和4.7萬(wàn)腦血管病隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)[4]，中國(guó)NICE非常常見(jiàn)，患病人群近2400萬(wàn)，遠(yuǎn)超于致殘性腦血管疾病，占腦血管病總數(shù)的半數(shù)以上。中國(guó)國(guó)家卒中登記Ⅱ（China National Stroke Registry Ⅱ，CNSRⅡ）數(shù)據(jù)顯示，輕型卒中占缺血性卒中的46.4%。另一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)成人TIA流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示[5]：我國(guó)人口標(biāo)化TIA患病率高達(dá)2.4%，并且其中高達(dá)78%為高危不穩(wěn)定狀態(tài)，易復(fù)發(fā)或進(jìn)展為致殘性腦血管病，但這部分患者的知曉率僅3.1%，診斷率僅16.0%，規(guī)范治療率僅4.1%，處于被嚴(yán)重忽視的狀態(tài)。

2.2 NICE的不良預(yù)后 Joan Valls等[6]對(duì)15項(xiàng)研究中的14 889例TIA患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，2 d卒中風(fēng)險(xiǎn)為0～1.46%，7 d為0～2.55%，30 d為1.91%～2.85%，90 d為0.62%～4.76%。我國(guó)學(xué)者對(duì)CNSR登記在內(nèi)的4669例輕型卒中患者短期預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)，輕型卒中患者短期預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)極高，90 d卒中復(fù)發(fā)率達(dá)9.8%，卒中致殘率達(dá)14.5%，死亡率達(dá)3.6%[7]。Pierre Amarenco等[8]對(duì)21個(gè)國(guó)家61個(gè)地區(qū)的4789例TIA或輕型卒中患者進(jìn)行隨訪顯示，NICE的第2、7、30、90和365 d的卒中復(fù)發(fā)率分別為1.5%、2.1%、2.8%、3.7%和5.1%。June Ferrari等[9]報(bào)道在奧地利卒中單元注冊(cè)的8291例NICE患者中，高達(dá)4.5%的患者即使及時(shí)接受正規(guī)治療仍早期臨床惡化。Marie Almkvist Muren等[10]對(duì)距起病已有5年的輕型卒中患者進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)，這些患者步行的距離僅為正常人的63%。也有很多研究顯示NICE患者認(rèn)知功能呈慢性病程減退，且不顯著恢復(fù)[11-13]。Narges Radman等[14]對(duì)99例輕型卒中患者進(jìn)行1年的隨訪顯示，卒中后疲勞發(fā)生率竟高達(dá)34%。Mario Altieri等[15]對(duì)輕型卒中患者進(jìn)行了為期30個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)41%的患者會(huì)出現(xiàn)卒中后抑郁。Manon Fens等[13]研究也證實(shí)NICE患者易發(fā)生情感、心理等功能損害。因此，NICE不僅具有高危、不穩(wěn)定且易復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，還在運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、心理等多方面嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

3 NICE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.1 臨床預(yù)測(cè)因素 目前，以臨床因素為基礎(chǔ)的預(yù)測(cè)模型很多，如卒中預(yù)后評(píng)估工具（Stroke Prognosis Instrument，SPI）、Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、Hankey風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、LiLAC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、ABCD評(píng)分系統(tǒng)等，其中最受認(rèn)可和應(yīng)用最廣泛的是ABCD評(píng)分系統(tǒng)。Peter M Rothwell等[16]在2005年提出ABCD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，使臨床醫(yī)生能快速對(duì)TIA患者進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與TIA患者早期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，S Claiborne Johnston等[17]在ABCD評(píng)分量表的基礎(chǔ)上增加糖尿病因素，即目前ABCD評(píng)分系統(tǒng)中使用最廣泛的ABCD2評(píng)分量表。S.Claiborne Tsivgoulis等[18]的研究驗(yàn)證了ABCD2評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值，ABCD2評(píng)分＞3分的TIA患者卒中發(fā)生率是ABCD2評(píng)分≤3分的7倍。Rose Galvin等[19]對(duì)多家醫(yī)療中心的62 823例TIA患者進(jìn)行薈萃分析表明，用ABCD2評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了626例發(fā)生復(fù)發(fā)卒中患者中的426例。在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究中，對(duì)490例TIA或輕型卒中患者平均隨訪40.5個(gè)月，經(jīng)過(guò)多變量Cox回歸分析表明，ABCD2評(píng)分＞4為復(fù)發(fā)卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。Teresa Chu等[21]的研究也在中國(guó)人群中驗(yàn)證了ABCD2評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前，關(guān)于ABCD2評(píng)分對(duì)NICE長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估能力仍存爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究[8，20，22-23]。áine Merwick等[24]之后又提出ABCD3評(píng)分：在ABCD2評(píng)分的基礎(chǔ)上，若患者7 d內(nèi)存在TIA發(fā)作史則加2分。隨后，Takuya Kiyohara等[25]證實(shí)ABCD3和ABCD3-Ⅰ對(duì)NICE后短期及長(zhǎng)期卒中復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)均優(yōu)于ABCD2，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。ABCD評(píng)分系統(tǒng)具有使用方便、判斷迅速、準(zhǔn)確性高、對(duì)接診醫(yī)師無(wú)神經(jīng)?？浦R(shí)要求等優(yōu)點(diǎn)，是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)分。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)盡快采取一系列預(yù)防性措施；而對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的患者，并不能完全排除其發(fā)生卒中的可能，仍需提高警惕。除了ABCD評(píng)分系統(tǒng)外，上述其他評(píng)分系統(tǒng)也均能對(duì)NICE的復(fù)發(fā)性卒中或綜合預(yù)后等風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層[26]。

3.2 影像預(yù)測(cè)因素 Matthew F Giles等[27]研究表明，CT或DWI上存在腦梗死病灶是預(yù)測(cè)TIA后卒中風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素。Ana Cristina Lindsay等[28]提出頸動(dòng)脈斑塊也可以幫助NICE的危險(xiǎn)分層和治療選擇。Shelagh B Coutts等[29]研究CT/CTA和MRA對(duì)NICE的預(yù)測(cè)價(jià)值的結(jié)果顯示，CT/CTA和MRA可以預(yù)測(cè)NICE的復(fù)發(fā)和預(yù)后。Macr Horton等[30]研究顯示，NICE患者合并CTA或MRI上提示顱內(nèi)閉塞或狹窄≥50%和顱外頸動(dòng)脈閉塞或狹窄≥50%的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。Zhang Changqing等[31]在中國(guó)人群中也證實(shí)了嚴(yán)重狹窄或大腦血管閉塞和多發(fā)性急性腦梗死為1年內(nèi)復(fù)發(fā)性缺血性事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣在氯吡格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event，CHANCE）的亞組分析研究結(jié)果顯示，NICE合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者卒中復(fù)發(fā)率高達(dá)12.5%，明顯高于無(wú)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者[32]。隨著越來(lái)越多的研究證實(shí)影像學(xué)因素能夠較好對(duì)NICE進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，不少學(xué)者也提出在以臨床因素為基礎(chǔ)的ABCD評(píng)分系統(tǒng)上增加影像學(xué)因素可以提高預(yù)測(cè)價(jià)值，并且已證實(shí)其預(yù)測(cè)價(jià)值[25，27，33]。

3.3 生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)因素 近年來(lái)，不少專家提出血液中某些分子標(biāo)志物可以用于NICE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。Jiejie Li等[34]在關(guān)于糖化白蛋白的研究中發(fā)現(xiàn)，糖化白蛋白可能是一種潛在的生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測(cè)NICE患者抗血小板治療在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果。在一項(xiàng)對(duì)3044例NICE患者基線sCD40L水平和高敏C反應(yīng)蛋白的研究結(jié)果顯示，sCD40L和高敏C反應(yīng)蛋白水平升高的患者復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險(xiǎn)也增加，且sCD40L水平升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)輕度卒中和TIA患者的復(fù)發(fā)性卒中[35]。NICE急性期內(nèi)的高脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平也與早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[36]。但目前對(duì)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)因素研究甚少，仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4 NICE的治療

4.1 抗血小板治療 快速評(píng)估卒中和TIA以預(yù)防早期復(fù)發(fā)研究（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）以NICE人群為研究對(duì)象探索了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療和阿司匹林單藥治療的有效期和安全性，但由于入組患者的招募等問(wèn)題提前終止，該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果并沒(méi)有為NICE早期雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性提供有力證據(jù)[37]。隨后Chamila Geeganage等[38]對(duì)12個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的3766例急性缺血性卒中或TIA患者進(jìn)行回顧性薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為3.3%，而單抗血小板治療的患者為5.0%。雙聯(lián)抗血小板治療顯著降低了卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但該結(jié)論需要進(jìn)一步的前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。CHANCE研究將發(fā)病在24 h內(nèi)的5170例非心源性NICE患者隨機(jī)分為兩組[39]：①聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷（首次300 mg負(fù)荷量，繼以75 mg/d）與阿司匹林（75 mg/d）治療21 d，之后單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷（75 mg/d）至90 d；②阿司匹林（75 mg/d）治療90 d，隨訪90 d比較兩組的治療有效性和安全性，結(jié)果顯示在雙抗組中，有8.2%的患者發(fā)生卒中，相比之下，單抗組中有11.7%的患者；兩組出血性卒中的發(fā)生率均為0.3%。CHANCE試驗(yàn)為NICE患者早期接受阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合抗血小板治療可顯著降低90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。隨后，大量的系統(tǒng)薈萃分析也證實(shí)CHANCE試驗(yàn)的結(jié)論[39-43]。對(duì)CHANCE試驗(yàn)的入組患者進(jìn)行1年的預(yù)后分析認(rèn)為，阿司匹林-氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療獲益可持續(xù)1年[43]。Zhang Qinghua等[44-45]薈萃分析顯示，在NICE的二級(jí)預(yù)防中，短期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療相對(duì)于單抗療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出風(fēng)險(xiǎn)?？寡“逯委煙o(wú)論在NICE早期治療還是二級(jí)預(yù)防都有著舉足輕重的作用和地位，及時(shí)有效地對(duì)患者進(jìn)行病情評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，合理選擇適合患者的抗血小板治療方案，對(duì)患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后都有著重要作用。

4.2 溶栓治療 血管再通治療的多數(shù)研究把NIHSS評(píng)分＜5作為排除標(biāo)準(zhǔn)[46-47]，但越來(lái)越多研究表明癥狀輕微的患者也能受益于溶栓治療。國(guó)際卒中試驗(yàn)-3（Third International Stroke Trial，IST-3）回顧性分析顯示，選取發(fā)病3 h內(nèi)、基線NIHSS評(píng)分≤5分的106例患者分為標(biāo)準(zhǔn)溶栓組（55例）和安慰劑組（51例），溶栓組存活和生活自理的比例為84%，顯著高于安慰劑組的65%；溶栓組結(jié)局良好率為60%，安慰劑組為51%[48]。Jose G Romano等[49]通過(guò)對(duì)美國(guó)跟著指南走（Get With The Guideline，GWTG）登記的數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，5910例接受重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS評(píng)分≤5分）癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率只為1.8%，威脅生命或嚴(yán)重的系統(tǒng)性出血的發(fā)生率僅為0.2%，死亡率為1.3%。一項(xiàng)挪威單中心研究也肯定了溶栓治療對(duì)NICE患者的療效，并證實(shí)了該治療的低風(fēng)險(xiǎn)[50]。NICE癥狀的“輕”并不是指“危害輕、風(fēng)險(xiǎn)小”，相反其中很大一部分患者存在復(fù)發(fā)卒中和預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)，而早期溶栓治療可降低這部分患者的復(fù)發(fā)和預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。目前針對(duì)NICE人群進(jìn)行溶栓治療的研究并不多，特別是缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，仍需進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

在NICE概念提出之前，TIA和輕型卒中一直被認(rèn)為是癥狀輕、風(fēng)險(xiǎn)小、預(yù)后良好的可逆性疾病。所以，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)被醫(yī)生和患者忽視，很大一部分患者沒(méi)有接受規(guī)范的治療，甚至不治療，導(dǎo)致患者生活自理能力及生活質(zhì)量大大降低。NICE患者數(shù)量多、風(fēng)險(xiǎn)大、預(yù)后差，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。對(duì)NICE應(yīng)該盡早診斷與處理，通過(guò)急性期積極有效的干預(yù)，減少早期進(jìn)展、卒中復(fù)發(fā)及改善預(yù)后。同時(shí)，進(jìn)行全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)合患者病情、個(gè)人、家庭等特點(diǎn)，制定行之有效的二級(jí)預(yù)防方案，降低卒中復(fù)發(fā)及致殘率，提高患者生活質(zhì)量。這都要求每個(gè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)NICE患者做到早診斷、早重視、早評(píng)估、早干預(yù)。

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