喬寒子,廖文靜,倪小佳,朱慶斌,林浩,羅旭飛,陳耀龍,3,4,蔡業(yè)峰
缺血性卒中是指由于腦組織局部供血障礙引起腦組織缺血、缺氧,從而導(dǎo)致腦組織壞死、軟化的腦血管疾病,占全部卒中的70%~80%[1]。卒中已成為我國居民的首位死因,并以每年8.7%的速率增長[2]。目前藥物治療是其中一項主要的防治措施。為進(jìn)一步規(guī)范臨床診治,國內(nèi)相關(guān)指南對卒中藥物的具體應(yīng)用提供了推薦意見,然而不同指南之間在證據(jù)的來源、推薦意見和方法學(xué)質(zhì)量等方面略有差異,在一定程度上影響了臨床醫(yī)生的決策。本研究旨在系統(tǒng)檢索與評價近5年來缺血性卒中藥物防治相關(guān)中國指南,以期為臨床醫(yī)生合理選用指南提供參考,對今后國內(nèi)同類指南的研制亦有一定的指導(dǎo)價值。
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①指南類文獻(xiàn),包括指南、專家共識、科學(xué)聲明、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范;②推薦意見報告藥物治療急性缺血性卒中的文獻(xiàn);③推薦人群為中國人群;④2012-2017年發(fā)表。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①指南的簡化版、草案、述評、解讀、綜述、舊版本、書籍;②外文指南的中譯版;③重復(fù)發(fā)布或無法獲取全文的文獻(xiàn);④推薦人群的年齡<18歲。
1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索國內(nèi)平臺(CBM、CNKI和WanFang、丁香園、醫(yī)脈通、網(wǎng)上購書平臺、國內(nèi)學(xué)會網(wǎng)站、國家標(biāo)準(zhǔn)文庫共享平臺)和國外平臺(Pubmed、NGC、GIN、WHO及國外學(xué)會網(wǎng)站),檢索已發(fā)布的中國卒中指南,檢索時限為2012年1月-2017年5月。
1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入指南的質(zhì)量評價 由2位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價,若有分歧則通過討論或交第三方裁定來解決。文獻(xiàn)篩選首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀全文,以決定最終是否納入。資料提取信息包括指南名稱、制定機(jī)構(gòu)、指南推薦意見及證據(jù)分級。
采用臨床指南研究與評估系統(tǒng)Ⅱ(AGREEⅡ)評價指南的方法學(xué)質(zhì)量[3]。AGREEⅡ由范圍和目的、參與人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性和編輯的獨立性6個領(lǐng)域組成。6個領(lǐng)域共包含23個條目,每個條目均從1分(非常不贊同)到7分(非常贊同)進(jìn)行評分,得分越高代表該指南越符合該條目的標(biāo)準(zhǔn)。
2.1 納入指南基本特征 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)9490篇,通過逐層篩選最終納入19篇指南。最終納入的19篇指南大概具備以下基本特征:①指南名稱以“指南”和“專家共識”命名為主,另外還有以“規(guī)范”“標(biāo)準(zhǔn)”“科學(xué)聲明”命名的指南;②參與指南制定的機(jī)構(gòu)主要有中國卒中學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會腦卒中防治工程委員會等;③16篇是原創(chuàng),3篇是更新版。
2.2 納入指南的AGREEⅡ評分 納入的19篇指南在AGREEⅡ六個領(lǐng)域的平均得分率分別為60%、19%、26%、55%、23%、2%(表1)。大部分指南描述總目的和衛(wèi)生問題較明確,得分最高;所有指南在制定過程中均缺少方法學(xué)家的參與和目標(biāo)人群的觀點;多數(shù)指南的制作缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性,僅簡單提及檢索方法、證據(jù)選擇等信息,且指南外審的相關(guān)信息在所有指南中均未提及;各指南表達(dá)明確清晰,得分較高;多數(shù)指南的應(yīng)用性不夠深入,未考慮實際應(yīng)用指南時存在的潛在問題;編輯獨立性領(lǐng)域的得分最低,僅1篇指南公開聲明利益沖突。AGREEⅡ各領(lǐng)域和總體評分相見表1。
2.3 指南推薦內(nèi)容主要共識與差異
2.3.1 促使閉塞動脈再開通
2.3.1.1 發(fā)病3 h內(nèi) 對于發(fā)病3 h內(nèi)的缺血性卒中患者,有指南認(rèn)為應(yīng)按照適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格篩選,符合溶栓適應(yīng)證的患者應(yīng)盡快靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)溶栓治療(Ⅰ級推薦,A級證據(jù))[4-5]。
2.3.1.2 發(fā)病3~4.5 h內(nèi) 對于發(fā)病在3~4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者,若符合適應(yīng)證,應(yīng)盡快靜脈給予rt-PA(Ⅰ級推薦,B級證據(jù))[4-5]。
2.3.1.3 發(fā)病在6 h內(nèi) 有指南一致認(rèn)為在沒有條件使用rt-PA且發(fā)病在6 h內(nèi)的情況下,可按照適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格選擇患者,并考慮靜脈給予尿激酶(Ⅱ級推薦,B級證據(jù))[4-5,8]。
2.3.2 預(yù)防血栓延展
2.3.2.1 非心源性栓塞性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)患者的抗栓治療 ①對于發(fā)病在24 h內(nèi),具有卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險[ABCD2(Age,Blood pressure,Clinical features,Duration,Diabetes)評分≥4分]的急性非心源性TIA或輕型缺血性卒中患者[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≤3分],較多指南贊同盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療,療程為21 d[9,12-15]。部分指南推薦在雙抗的療程中氯吡格雷首日負(fù)荷量300 mg,隨后氯吡格雷單藥治療75 mg/d,總療程為90 d(Ⅰ級推薦,A級證據(jù))[9,14]。②對于發(fā)病30 d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄(狹窄率70%~99%)的缺血性卒中/TIA患者,一些指南主張盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療,療程90 d[12-13,15],證據(jù)級別均為B級,但推薦強度存在Ⅰ級和Ⅱ級之分。其中有指南推薦具體用法為阿司匹林(325 mg/d)聯(lián)合氯吡格雷(75 m/d),持續(xù)90 d(Ⅰ級推薦,B級證據(jù))[15]。③對于發(fā)病1周內(nèi)癥狀性顱內(nèi)外大動脈狹窄且經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有微栓子信號(microembolic signal,MES)的患者,包括缺血性卒中(NIHSS≤8分)或TIA,有指南推薦給予氯吡格雷(300 mg負(fù)荷量,繼以75 mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75~160 mg/d),療程7 d(Ⅱa級推薦,B級證據(jù))[15]。
2.3.2.2 心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治療 ①伴有心房顫動的卒中/TIA患者的抗栓治療:對于伴有心房顫動的急性缺血性卒中患者,尚無指南推薦急性期常規(guī)抗凝治療,但大部分指南對于何時抗凝以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)提供了建議。基于對缺血的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險二者之間的權(quán)衡,有指南認(rèn)為在2周后開始使用抗凝治療[17],另有指南則建議在14 d內(nèi)給予抗凝治療,對于出血風(fēng)險高的患者,應(yīng)適當(dāng)延長抗凝時機(jī)[12-13]。
關(guān)于抗凝藥物的選擇,較多指南認(rèn)為適當(dāng)劑量的華法林可預(yù)防血栓栓塞事件再發(fā),推薦目標(biāo)劑量以維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0~3.0為標(biāo)準(zhǔn)(Ⅰ級推薦,A級證據(jù))[9,11-13,17-18]。此外,一部分指南推薦新型口服抗凝劑如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等作為華法林的替代藥物(Ⅰ級推薦,A級證據(jù))[12-13,17-18]。
對于不能接受口服抗凝藥物治療的患者,較多指南建議給予抗血小板藥物[11-13,17-18],其中部分指南推薦給予阿司匹林單抗治療[11-13],并有指南指出若不能耐受阿司匹林,可應(yīng)用氯吡格雷(75 mg/d)[11]。
②其他心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治療:其他心源性栓塞性卒中/TIA患者,包括伴急性心肌梗死、風(fēng)濕性二尖瓣病變或植入人工心臟瓣膜等卒中患者,有指南推薦給予華法林口服抗凝治療[12-13]。
2.3.3 改善腦血循環(huán) 對于一般缺血性卒中患者,部分指南不推薦擴(kuò)容(Ⅱ級推薦,B級證據(jù)),對于低血壓或腦血流低灌注所致的急性分水嶺腦梗死可考慮擴(kuò)容治療,但應(yīng)注意可能加重腦水腫、心功能衰竭等并發(fā)癥(Ⅲ級推薦,C級證據(jù))[4,7]。
此外,有指南認(rèn)為可個體化應(yīng)用丁基苯酞、人尿激肽原酶(Ⅱ級推薦,B級證據(jù))[4]。
2.3.4 增強腦細(xì)胞對缺血的耐受性 目前國內(nèi)對神經(jīng)保護(hù)劑的療效仍存在爭議,少數(shù)指南指出神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗進(jìn)一步證實(Ⅰ級推薦,B級證據(jù))[4]。
2.3.5 其他指標(biāo)控制
2.3.5.1 血壓 急性缺血性卒中患者的血壓藥物控制,各指南尚無法達(dá)成一致觀點。有指南指出必須進(jìn)行個體化治療,應(yīng)用降壓藥物的原則是既要有效和持久地降低血壓,又不至于影響重要器官的血流量[7]。
對于準(zhǔn)備溶栓患者,部分指南認(rèn)為血壓應(yīng)控制在收縮壓<180 mmHg、舒張壓<100 mmHg[4,10]。對于原有高血壓病史且正在服用降壓藥物的卒中患者,有指南指出若在病情穩(wěn)定,血壓持續(xù)≥140/90 mmHg,且無禁忌證的情況下,可于起病數(shù)天后恢復(fù)使用發(fā)病前服用的降壓藥物或開始啟動降壓治療[4],另有指南建議起病24 h后開始服用降壓藥物,并結(jié)合病情進(jìn)行個體化治療[10]。
既往未接受降壓治療的缺血性卒中或TIA患者,若發(fā)病數(shù)天后收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg,部分指南建議啟動降壓治療(Ⅰ級推薦,A級證據(jù)),而對于血壓<140/90 mmHg的患者,其降壓獲益并不明確(Ⅱ級推薦,B級證據(jù))[12-13]。
對于癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄這一卒中亞型患者,有指南指出該類患者的降壓策略應(yīng)十分謹(jǐn)慎,建議降壓靶目標(biāo)以達(dá)到一定降壓比例為標(biāo)準(zhǔn),且一天內(nèi)降壓水平不要超過原有血壓的20%,五大類降壓藥物均可選用,可優(yōu)先考慮基于長效鈣通道阻滯劑和血管緊張素受體阻滯劑類[16]。
2.3.5.2 血糖 卒中后血糖升高,不論是因既往存在的糖代謝異常所致還是應(yīng)激性反應(yīng),指南均建議首先加強血糖監(jiān)測。部分指南推薦當(dāng)血糖超過10 mmol/L時可給予胰島素治療[4,7,22],目標(biāo)血糖值范圍為7.7~10 mmol/L[4,7];另有指南則主張血糖超過11.1 mmol/L時給予胰島素治療[10]。對于低血糖患者,有指南建議當(dāng)血糖低于3.3 mmol/L時,給予補糖治療,控制目標(biāo)為達(dá)到正常血糖[4,7,22],另有指南則主張血糖低于2.8 mmol/L時,再給予上述治療[10]。
2.3.5.3 血脂 若在服用他汀類藥物的過程中發(fā)生缺血性卒中/TIA,有指南建議該類患者應(yīng)在卒中發(fā)生后繼續(xù)服用他汀治療(Ⅱ級推薦,B級證據(jù));若卒中發(fā)生前未服用他汀,則卒中發(fā)生后也應(yīng)早期啟動他汀治療(Ⅱ級推薦,C級證據(jù))[21]。
本文通過列舉和對比各指南中藥物治療急性缺血性卒中的推薦意見,可得出以下結(jié)論:第一,國內(nèi)指南對急性缺血性卒中給予靜脈溶栓藥物的時間窗雖各有推薦,但可以看出目前溶栓時間窗在逐漸擴(kuò)大,然而結(jié)合推薦強度和證據(jù)等級,最有效的仍是在超早期內(nèi)(<4.5 h)使用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓,且越早溶栓,獲益越大;另一方面,在國內(nèi)最新的指南中可以看出溶栓的適應(yīng)證在逐漸增多,然而最終是否獲益難以在上述指南中尋求得出肯定的結(jié)論,尚需更多的研究來驗證。第二,基于氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的臨床研究(Clopidogrel in High risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events,CHANCE)研究結(jié)果,雙抗藥物對于輕型卒中患者的療效明確,成為國內(nèi)最新指南一致推薦的治療方案[23]。第三,心源性卒中的抗凝啟動時機(jī)仍是目前臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點。第四,由于缺乏更多高質(zhì)量和更大范圍的臨床試驗,故在一定程度上限制了神經(jīng)保護(hù)劑在臨床中的推廣和使用。第五,各指南對于缺血性卒中后的血壓管理尚未達(dá)成完全一致的觀點,但均基于個體化原則。第六,雖已有研究結(jié)果為指南推薦卒中早期使用他汀藥物提供證據(jù),但由于缺少卒中急性期使用他汀藥物的相關(guān)研究,故而影響了該條建議在指南中的推薦強度。第七,臨床實踐的有效與否與指南推薦意見的強弱并不一致,仍需更多高質(zhì)量和更大范圍的臨床試驗以提供最強有力的證據(jù)。第八,在指南的方法學(xué)質(zhì)量方面,我國卒中指南需要提升的空間較大,應(yīng)主要從參與人員、嚴(yán)謹(jǐn)性、應(yīng)用性和獨立性4個領(lǐng)域進(jìn)行改進(jìn)。
臨床指南是縮小當(dāng)前最佳證據(jù)與臨床實踐之間差距的決策工具,高質(zhì)量的指南可直接為臨床工作者提供決策依據(jù),規(guī)范醫(yī)療行為,提高服務(wù)質(zhì)量,改善患者結(jié)局,科學(xué)配置醫(yī)療資源[24]。隨著對卒中發(fā)病機(jī)制研究的深入,藥物治療卒中的靶點趨于清晰,該領(lǐng)域的臨床研究隨之迅速進(jìn)展,為臨床指南提供了大量的證據(jù)。本研究通過檢索近5年內(nèi)所有國內(nèi)卒中指南,對其中藥物治療部分的推薦內(nèi)容和證據(jù)等級進(jìn)行對比和總結(jié),為臨床醫(yī)務(wù)人員執(zhí)行臨床決策提供基于最佳證據(jù)的指導(dǎo)規(guī)范,并為國內(nèi)卒中指南方法學(xué)質(zhì)量的提高指明方向。此外,本文列舉了目前指南中仍有爭議的部分和相關(guān)領(lǐng)域的新進(jìn)展,為今后同類指南的相關(guān)制定提供新的思路。
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