咽喉反流病與胃食管反流病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉曉勇 克力木·阿不都熱依木

咽喉反流病(laryngopharyngeal reflux disease，LPRD)被定義為胃內(nèi)容物反流至食管上端括約肌(upper esophagealsphincter，UES)以上的咽喉部，并刺激損傷咽喉部黏膜引起一系列癥狀和體征的總稱[1]，是耳鼻喉科的常見疾病之一。LPRD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括咽喉痛，聲音嘶啞，頻繁清嗓，慢性咳嗽以及癔球癥等[2]。喉鏡檢查可呈現(xiàn)后聯(lián)合黏膜增生肥厚、聲帶彌漫性充血水腫、充血，嚴(yán)重時(shí)可有喉室消失、喉部彌漫性水腫等體征，未經(jīng)任何治療的LPRD可能是喉癌的病因之一[3]。因反流物損傷器官不同，患者會(huì)有不同的臨床表現(xiàn)，所以有學(xué)者認(rèn)為咽喉反流疾病并不是某一種疾病，而是一種綜合征[4]。LPRD的患病率在近期較前明顯增長(zhǎng)[3]，有研究報(bào)道，一般人群中LPRD的發(fā)病率高達(dá)約30%[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，LPRD在具有咽喉癥狀的患者中診斷率約為10%，在聲音嘶啞的患者中診斷率高達(dá)約50%[5]。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流到食管、口腔和(或)肺等部位引起相應(yīng)癥狀及并發(fā)癥的一種疾病[6]。反流與胃灼熱是GERD的典型癥狀，胸痛、上腹燒灼感、噯氣等為GERD的不典型癥狀[7]。GERD在西方國(guó)家的患病率在9%～26%，在東方國(guó)家為1.1%～25%[8]。隨著我國(guó)人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)西化，診療得到重視等原因，現(xiàn)GERD國(guó)內(nèi)發(fā)病率逐年升高[9]。

一、發(fā)病及病理機(jī)制

2005年蒙特利爾共識(shí)中認(rèn)為，LPRD是GERD的食管外表現(xiàn)[10]，后來(lái)認(rèn)為，GERD與LPRD既可以同時(shí)存在，也可單獨(dú)存在，兩者或許存在不同的發(fā)病機(jī)制[11]，現(xiàn)認(rèn)為L(zhǎng)PRD與GERD是兩種疾病[12]。

GERD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為主要是食管下括約肌功能紊亂以及胃食管的排空能力下降。GERD與LPRD都是因?yàn)槲甘彻艿目狗戳髌琳系臏p弱，反流物對(duì)黏膜的損傷有關(guān)。在生理性反流中，食管黏膜對(duì)胃內(nèi)容物等侵襲性因素具有一定的自我保護(hù)機(jī)制，而喉和咽黏膜不具有這種保護(hù)機(jī)制，而且咽喉黏膜對(duì)酸更加敏感，胃酸等胃內(nèi)容物的反流能夠迅速引發(fā)咽喉黏膜的病理性改變。酸反流后，一些患者出現(xiàn)“典型癥狀”，如胃灼熱和酸反流，部分患者出現(xiàn)“非典型癥狀”，如其出現(xiàn)聲音嘶啞和咳嗽，還有患者同時(shí)出現(xiàn)這兩種癥狀。這種不同臨床表現(xiàn)的潛在機(jī)制尚不清楚，但被認(rèn)為與食管上括約肌異常和潛在的食管動(dòng)力障礙有關(guān)[13-16]。因食管上括約肌功能紊亂，咽喉反流常常發(fā)生在白天。但是，最近有研究指出胃內(nèi)容物中的酸性物質(zhì)并不是導(dǎo)致LPRD的唯一原因，具有蛋白水解作用的蛋白酶也許是主要因素，還有膽汁酸和細(xì)菌等其他因素[17]。

胃蛋白酶是胃蛋白酶原的活性形式，是由胃的腺細(xì)胞(主細(xì)胞)分泌的一種肽酶。胃蛋白酶通過(guò)水解肽鍵來(lái)消化蛋白質(zhì)。由于胃蛋白酶與其他胃內(nèi)容物從胃中排出，胃蛋白酶會(huì)損傷所接觸黏膜的結(jié)構(gòu)，通過(guò)消化細(xì)胞間的連接(間隙連接)，從而損害上皮屏障[18]。

Dunbar等[19]提出GERD最初是反流的胃蛋白酶原在氫離子環(huán)境中激活為胃蛋白酶，胃酸與胃蛋白酶共同損傷食管上皮細(xì)胞間的結(jié)合蛋白。這種結(jié)合蛋白是防止酸性物質(zhì)在細(xì)胞間質(zhì)間擴(kuò)散的屏障，其結(jié)構(gòu)的破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致反流的酸在細(xì)胞間質(zhì)擴(kuò)散，從而進(jìn)入食管上皮細(xì)胞內(nèi)，損傷或殺死食管細(xì)胞。

有研究顯示，健康人喉部存在碳酸酐酶同工酶，可促進(jìn)二氧化碳的水合作用產(chǎn)生碳酸氫根離子，促進(jìn)局部堿化來(lái)調(diào)節(jié)pH，并可降低胃蛋白酶活性，從而保護(hù)了呼吸道黏膜[20]。若喉部無(wú)足夠的碳酸鹽中和氫離子，反流胃蛋白酶原可激活成胃蛋白酶從而損傷咽喉黏膜。

Johnston等[21]認(rèn)為，隨氣體反流的胃蛋白酶原與氫離子接觸，被激活為胃蛋白酶，胃蛋白酶進(jìn)入喉部上皮細(xì)胞，通過(guò)分解、吞噬等作用發(fā)生LPRD的病理?yè)p傷。美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)將LPRD定義為胃內(nèi)的氫離子和胃蛋白酶原經(jīng)食管到達(dá)咽、喉、鼻、氣管等部位所引起的臨床癥候群?！皻潆x子-胃蛋白酶炎癥損傷”這一理論或許是LPRD與GERD相關(guān)聯(lián)的機(jī)制，但對(duì)于這二者的發(fā)病機(jī)制未完全明確，因此尚需進(jìn)一步研究。

二、診斷方式

1. 依據(jù)癥狀診斷:對(duì)于LPRD，因其癥狀表現(xiàn)多樣，各種診斷方式之間尚存爭(zhēng)議，因此目前還沒有統(tǒng)一的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。通常都是基于患者的病史、查體、內(nèi)鏡檢查以及食管pH監(jiān)測(cè)等檢查手段聯(lián)合，綜合診斷LPRD。2001年，Belafsky等[22]提出了應(yīng)用反流檢查計(jì)分量表(reflux finding score,RFS)診斷LPRD，后來(lái)又于2002年[23]，又提出了反流癥狀指數(shù)量表(reflux symptom index,RSI)協(xié)助診斷LPRD。Belafsky等利用RSI和RFS，提出了綜合診斷LPRD的標(biāo)準(zhǔn)：RSI≥13分且RFS≥7分，就可以診斷LPRD。后來(lái)有Chang等[23]對(duì)這種診斷方式提出了質(zhì)疑，認(rèn)為這種診斷方法是依賴于患者的主觀感受以及臨床醫(yī)師的主觀判斷，缺乏客觀依據(jù)，所以可信度無(wú)法證實(shí)，還需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。

對(duì)于GERD的診斷，目前世界范圍內(nèi)公認(rèn)的，是蒙特利爾共識(shí)[10]中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中指出，有胃食管反流引起的復(fù)雜癥狀并達(dá)到引起病人不適的程度或已經(jīng)影響到生活質(zhì)量，以及PPI試驗(yàn)有效可聯(lián)合診斷GERD，同時(shí)內(nèi)鏡檢查及反流的客觀證據(jù)也可輔助診斷。2014年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)指出目前GERD診斷尚缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，但著重強(qiáng)調(diào)了利用GERD的典型癥狀診斷，以及PPI試驗(yàn)簡(jiǎn)便有效，可用于初步診斷，同時(shí)也認(rèn)為反流監(jiān)測(cè)是有效檢查方法[7]。Jones等[24]在2009年提出了GERD癥狀評(píng)分量表(GerdQ)，該表重視患者的GERD癥狀、生活質(zhì)量以及質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)藥物治療情況，并具有鑒別診斷評(píng)分，同時(shí)提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)：GerdQ評(píng)分≥8分，提示GERD診斷。Jones等還認(rèn)為，GerdQ評(píng)分問(wèn)卷的診斷如同一位消化科主治醫(yī)師那樣準(zhǔn)確。

Gong等[25]利用健康相關(guān)生活治療問(wèn)卷(health-related quality of life，HRQL)評(píng)價(jià)具有LPRD癥狀的GERD患者與不具有LPRD癥狀的患者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)具有LPRD癥狀的患者，有更低的HRQL評(píng)分、更低的生活滿意度以及更重的生活負(fù)擔(dān)。PPI試驗(yàn)因其敏感度高、簡(jiǎn)便易行的特點(diǎn)，目前被推薦用于GERD的診斷[7]，但也有報(bào)道指出PPI試驗(yàn)的特異度低?；蛟S癥狀診斷的主觀評(píng)分影響因素多，缺乏客觀依據(jù)，可信度存在質(zhì)疑，但在LPRD與GERD的診斷中，癥狀診斷無(wú)疑是不可或缺的。LPRD與GERD存在一定數(shù)量的相似癥狀，同時(shí)又有區(qū)別，癥狀診斷作為一種簡(jiǎn)便、廉價(jià)安全的診斷手段，應(yīng)當(dāng)受到重視，而且應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這些癥狀評(píng)分診斷方法的可信度。

2. 24 h食管阻抗pH監(jiān)測(cè):隨著對(duì)LPRD診斷的不斷重視，開始有建議使用GERD的相關(guān)診斷手段去診斷LPRD。反流監(jiān)測(cè)為L(zhǎng)PRD和GERD的診斷提供了客觀依據(jù)，其中24 h阻抗pH監(jiān)測(cè)是重要的診斷方法。24 h阻抗pH監(jiān)測(cè)較單純pH監(jiān)測(cè)而言，有可監(jiān)測(cè)弱酸及非酸反流的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于正在服用PPI治療的患者，適宜使用24 h阻抗pH監(jiān)測(cè)。對(duì)于LPRD，24 h食管阻抗pH監(jiān)測(cè)曾經(jīng)僅能監(jiān)測(cè)食管液體的反流，而不能監(jiān)測(cè)氣體反流，但隨著科技的進(jìn)步，目前已有可同時(shí)監(jiān)測(cè)液體與氣體反流的設(shè)備，并已形成了LPRD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]。一般是依據(jù)pH低于基線的時(shí)間的百分?jǐn)?shù)、反流發(fā)生次數(shù)、持續(xù)時(shí)間等計(jì)算RYAN指數(shù)，RYAN指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：站立時(shí)指數(shù)>9.41和(或)臥位時(shí)>6.79診斷咽喉反流[27]。

DeMeester評(píng)分是食管24 h pH監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)之一，DeMeester評(píng)分組成：反流次數(shù)，長(zhǎng)反流(>5 min)次數(shù)，最長(zhǎng)反流持續(xù)時(shí)間(min)，總計(jì):pH<4時(shí)間(百分比)，立位:pH<4時(shí)間(百分比)，臥位:pH<4時(shí)間(百分比)。如果Demeester總積分>14.7為病理性反流。根據(jù)我國(guó)2014年胃食管反流病專家共識(shí)意見[7]，建議在未使用PPI的患者中采用單純pH監(jiān)測(cè)；對(duì)于正在使用PPI治療的患者，建議采用24 h食管阻抗pH監(jiān)測(cè)來(lái)分析難以控制其癥狀的原因。

3. 內(nèi)鏡檢查:LPRD患者行纖維喉鏡檢查，可呈現(xiàn)：后聯(lián)合黏膜增生肥厚、聲帶彌漫性充血水腫、充血，嚴(yán)重時(shí)可有聲帶肉芽腫、喉室消失、聲門下狹窄、喉部彌漫性水腫等體征[3]。

內(nèi)鏡檢查對(duì)GERD的診斷來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，因其可發(fā)現(xiàn)食管炎等反流物造成損害證據(jù)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)建議先行PPI試驗(yàn)，若療效不佳再行胃鏡檢查[28]。而我國(guó)2014年胃食管反流病專家共識(shí)中指出，對(duì)擬診斷GERD的患者，宜先行胃鏡檢查，對(duì)內(nèi)鏡檢查正常者不推薦常規(guī)行活組織檢查[7]。Fass等[29]經(jīng)研究后，根據(jù)胃鏡結(jié)果，將GERD分為三類，非糜爛性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)，反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)以及巴雷特食管(Barrett′s esophagus，BE)。三者都可以有反酸、胃灼熱等典型癥狀，但NERD在內(nèi)鏡下沒有食管黏膜的糜爛及破損[10]，NERD的發(fā)病率明顯高于其他兩種類型，占到所有GERD的70%[24]。

內(nèi)鏡檢查是LPRD和GERD診斷中的重點(diǎn)，可以發(fā)現(xiàn)咽喉部及食管的損害，作為客觀依據(jù)輔助診斷。而且內(nèi)鏡的檢查結(jié)果有助于為疾病分亞型，并指導(dǎo)治療，同時(shí)也是對(duì)癌前病變篩查的有效手段。

4. 其他:盡管目前診斷手段多樣，但仍有很多文獻(xiàn)報(bào)道，喉鏡、胃鏡以及食管pH監(jiān)測(cè)手段都不是診斷LPRD的可靠方法[30-31]。近期，利用胃蛋白酶來(lái)診斷LPRD逐漸引發(fā)耳鼻喉科醫(yī)師的關(guān)注。Jonston等[32]通過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LPRD患者的喉黏膜可檢測(cè)到胃蛋白酶，而正常者檢測(cè)不到。有文獻(xiàn)報(bào)道，利用鼻腔分泌物、喉黏膜活檢、唾液[33]、痰液以及中耳分泌物[34]檢測(cè)胃蛋白酶，均發(fā)現(xiàn)LPRD患者中更多見，認(rèn)為胃蛋白酶是診斷LPRD可靠的標(biāo)志物。而且胃蛋白酶診斷LPRD具有創(chuàng)傷小、高效以及能用于療效評(píng)估等優(yōu)點(diǎn)。但診斷LPRD的胃蛋白酶臨界值尚無(wú)統(tǒng)一意見，目前還未將胃蛋白酶監(jiān)測(cè)技術(shù)應(yīng)用于臨床[35]。

食管測(cè)壓是將測(cè)壓導(dǎo)管放置于食管中，由各感受器反應(yīng)不同部位壓力的方法。食管高分辨率測(cè)壓(high-resolution esophageal manometry，HREM)不但可以評(píng)估食管的動(dòng)力學(xué)，還可以檢查咽部的壓力，可以查得LES與UES的壓力變化[13]。Benjamin等[36]利用食管高分辨率測(cè)壓來(lái)分析LPRD患者、GERD患者以及LPRD合并GERD患者的UES異常與食管動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果顯示，LPRD和GERD患者中有1/3有UES功能異常，但是LPR患者的食管動(dòng)力學(xué)與其他組相比無(wú)明顯異常。我國(guó)劉凡理等[37]通過(guò)應(yīng)用高分辨率食管測(cè)壓，發(fā)現(xiàn)單純的咽喉反流病對(duì)食管動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，而GERD能導(dǎo)致LPRD的食管動(dòng)力學(xué)障礙。通常食管測(cè)壓檢查用來(lái)對(duì)食管下括約肌進(jìn)行定位，以利于放置反流監(jiān)測(cè)，食管測(cè)壓還用于抗反流手術(shù)前排除其他食管動(dòng)力障礙疾病。因此在診斷GERD方面，食管測(cè)壓檢查僅用于術(shù)前評(píng)估食管動(dòng)力學(xué)的檢查，不作為診斷GERD的手段[7]。

三、治療方法

在治療方式上，目前LPRD與GERD的治療十分相似，包括改變生活方式、內(nèi)科藥物治療，以及外科手術(shù)治療。生活方式及飲食習(xí)慣的改變，例如抬高床頭、戒煙、戒酒、減輕體重，避免睡前進(jìn)食，避免食用咖啡、辛辣或酸性食物[7]。在藥物治療方面，抑酸治療是首選也是最常用的方法。目前推薦首選PPI治療GERD[7]以及LPRD[38]。我國(guó)推薦PPI治療GERD，療程至少應(yīng)為8周[7]。但在PPI治療LPRD方面，用藥劑量和療程仍有爭(zhēng)議[39]。內(nèi)科治療無(wú)效或PPI治療有效但需要長(zhǎng)期服用藥物的患者，可考慮手術(shù)治療，腹腔鏡胃底折疊術(shù)是目前最常用且有效的術(shù)式。

四、小結(jié)與展望

LPRD與GERD的發(fā)病機(jī)制至今未明確，但其患病率逐漸增高，診斷與治療日益受到重視。但對(duì)于二者目前均還沒有診斷金標(biāo)準(zhǔn)，因LPRD曾被認(rèn)為是GERD的食管外癥狀，故其診療都是依據(jù)GERD的診療方法進(jìn)行，現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制逐漸被研究，發(fā)現(xiàn)二者或許存在不同機(jī)制，認(rèn)為是兩種不同的疾病。對(duì)于LPRD與GERD的診斷，目前仍然是聯(lián)合癥狀、客觀檢查依據(jù)來(lái)綜合診斷，二者治療十分相似，多數(shù)情況下都是首選改變生活方式與PPI治療，當(dāng)藥物療效不佳或需要長(zhǎng)期口服藥物時(shí)考慮手術(shù)治療。

“氫離子-胃蛋白酶炎癥損傷”這一理論，或許可以對(duì)LPRD與GERD關(guān)系進(jìn)一步的研究提供一定的方向。針對(duì)LPRD的診斷，胃蛋白酶檢測(cè)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究，或許可以真正應(yīng)用于臨床，成為診斷LPRD的可靠方法。關(guān)于LPRD和GERD仍需要大量的研究，制定標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)規(guī)范其診斷與治療。