胃食管反流病與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

袁莉莉 季鋒

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃內(nèi)容物反流至食管，引起一系列不適癥狀和或并發(fā)癥的一種消化系統(tǒng)動(dòng)力障礙性疾病。美國胃腸病學(xué)院發(fā)布的2013年新版GERD診斷和管理指南將GERD定義為：由胃內(nèi)容物反流入食管或以上部位，進(jìn)入口腔(包括咽部)或肺部引起的癥狀或并發(fā)癥。其臨床表現(xiàn)可分為食管內(nèi)癥候群和食管外癥候群[1]，前者包括反酸、胃灼熱感、噯氣、胸痛等，后者包括慢性咳嗽、咽部異物感、聲音嘶啞等。在GERD的食管外癥狀中，呼吸道癥狀是最常見和最重要的表現(xiàn)。

GERD在國外有較高發(fā)病率，近年來在我國的發(fā)病率也呈較明顯上升趨勢，與此同時(shí)，GERD的食管外表現(xiàn)越來越受到各界的重視。胃食管反流病與多種呼吸系統(tǒng)疾病，包括哮喘、單純慢性咳嗽、特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)及囊性纖維化等有聯(lián)系。一些合并有明確肺部疾病個(gè)體的反流物可反流至近端食管，這一事實(shí)更提示我們兩者之間的聯(lián)系并不是偶然的[2]。然而，這種合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者往往并不表現(xiàn)為典型的反流癥狀如胃灼熱感和(或)反酸，這使得很多臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性地忽略了GERD的可能性。本文就GERD與部分呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、GERD與支氣管哮喘

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)較常見的疾病，是由多種炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子參與發(fā)生的氣管支氣管慢性非特異性炎癥性疾病。近年來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GERD與哮喘可能相關(guān)。2007年Sharma等[3]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究得出結(jié)論為：奧美拉唑聯(lián)合多潘立酮治療GERD與哮喘共存患者可顯著緩解哮喘癥狀，改善肺功能指標(biāo)。然而二者之間相互關(guān)系尚存爭議。2003年Gibson等[4]研究結(jié)果示，對(duì)合并GERD的哮喘患者予以抗反流治療，哮喘癥狀，藥物用量及肺功能無改善。季鋒等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Nissen胃底折疊聯(lián)合高選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)治療反流性哮喘綜合征安全、可行、有效。賈麗萍[6]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，多次食管酸灌注可引起氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)，伴有血清及BALF中的BRP-39濃度明顯升高，可能與GERD誘發(fā)或加重哮喘有關(guān)。2006年蒙特利爾全球共識(shí)中指出哮喘與GERD相互影響，GERD常為哮喘加重因素而較少成為哮喘單一致病因素，可能對(duì)哮喘產(chǎn)生直接或間接的影響。

GERD引起哮喘可能與下列機(jī)制有關(guān)[7]：反流物的微量吸入進(jìn)入氣管，直接刺激迷走神經(jīng)感受器引起支氣管痙攣；通過反流物作用于食管壁分布的迷走神經(jīng)末梢反射性的引起支氣管痙攣，氣道阻力增加；反流物進(jìn)入氣管直接引起氣道黏膜損傷和炎癥；反流通過炎性物質(zhì)、迷走神經(jīng)反射和神經(jīng)源性炎癥等導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness,AHR)。

另外，哮喘引起胃食管反流可能與下列機(jī)制有關(guān)[7]：咳嗽劇烈、哮喘發(fā)作時(shí)胸內(nèi)負(fù)壓增加、腹內(nèi)壓增加，膈肌下移，支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用使食管下段括約肌(LES)壓力降低、增加食管括約肌一過性松弛機(jī)會(huì)，以及通過迷走神經(jīng)反射等均使得哮喘可成為加重或誘發(fā)胃食管反流的因素。盡管目前有多種假設(shè)理論解釋上述機(jī)制，但其確切機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

二、GERD與慢性咳嗽

胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux induced cough,GERC)是GERD中的特殊類型之一，又稱反流性咳嗽綜合征，是慢性咳嗽常見病因之一。此類患者往往以單純的咳嗽為唯一臨床表現(xiàn)，使得臨床醫(yī)師容易忽視GERD的存在，因此對(duì)于這種咳嗽的治療往往收獲不了滿意的臨床效果，值得我們深思。李治仝等[8]發(fā)現(xiàn)，食管裂孔疝(HH)常伴有呼吸系統(tǒng)癥狀包括慢性咳嗽等，并發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下胃底折疊術(shù)治療HH及改善呼吸系統(tǒng)癥狀有良好效果。Irwin等[9]研究發(fā)現(xiàn)某些難治性咳嗽與GERD有關(guān)，咳嗽與反流指標(biāo)明顯相關(guān)，且抗反流治療后相關(guān)指標(biāo)趨向好轉(zhuǎn)。季鋒等[10]研究從40例慢性咳嗽患者中檢出GERC28例，經(jīng)常規(guī)治療無效，經(jīng)抑酸治療后慢性咳嗽得到有效控制，證實(shí)GERD為慢性咳嗽的病因或誘發(fā)因素。國內(nèi)胡志偉等[11]發(fā)現(xiàn)腹腔鏡胃底折疊術(shù)治療GERD相關(guān)性咳嗽安全有效且有較高的患者滿意度。

GERC的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，但目前現(xiàn)有的主要學(xué)說如下[12]：(1)高位反流機(jī)制。胃內(nèi)容物反流至咽喉或誤吸入肺部，直接或間接刺激咳嗽感受器從而引起咳嗽；長期反流物刺激或能使咳嗽感受器結(jié)構(gòu)重塑，使感受器數(shù)目增加，感受閾值下降即敏感性增高，咳嗽中樞興奮性增加。(2)低位反流機(jī)制。食管下段黏膜的化學(xué)及機(jī)械牽張感受器受到反流物刺激，通過食管—支氣管反射興奮咳嗽中樞引起咳嗽，同時(shí)可能引起相關(guān)傳出神經(jīng)釋放一些P物質(zhì)等神經(jīng)肽類，引起神經(jīng)源性炎癥和炎性介質(zhì)的釋放，從而刺激咳嗽中樞引起咳嗽。另有細(xì)菌定植學(xué)說等對(duì)以上主流學(xué)說的補(bǔ)充。綜上，GERC的發(fā)病機(jī)制尚無確切定論，其治療方案的選擇和療效更待深一步研究。

三、GERD與IPF

IPF是一種慢性、進(jìn)行性發(fā)展的肺纖維增殖性疾病，主要病理學(xué)改變是正常肺泡結(jié)構(gòu)消失，肌成纖維細(xì)胞灶形成和細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。目前其病因未明，尚缺乏確切有效的治療手段，現(xiàn)有的治療手段均不能顯著改善IPF患者的生存率和顯著提高患者的生活質(zhì)量，因而我們應(yīng)該積極探索其病因，發(fā)病機(jī)制等，轉(zhuǎn)換臨床模式，治療應(yīng)逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橐灶A(yù)防為主，針對(duì)可能的病因進(jìn)行治療，從而改善IPF患者的預(yù)后，降低病死率。

越來越多的臨床及基礎(chǔ)研究提示GERD與IPF之間具有較高的相關(guān)性，Lee等[13]研究結(jié)果表明抑酸藥使用與患者生存時(shí)間延長有關(guān)，抑酸藥使用可能是延長IPF患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素，另與IPF患者低評(píng)分有關(guān)。齊軍等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者胃食管反流陽性率高,但往往缺少典型的胃食管反流癥狀。在不具備胃酸監(jiān)測條件的醫(yī)院,GerdQ可用于評(píng)價(jià)IPF患者是否存在胃食管反流。但二者確切關(guān)系尚不清楚，需要進(jìn)一步研究來探索，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GERD可能是IPF的重要致病因素之一,提出了以下可能機(jī)制[14]：在具有較高易感性人群中，長期慢性吸入反流物可損傷肺泡上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞異常增生和后續(xù)的一系列組織異常修復(fù)導(dǎo)致肺組織纖維化。肺泡上皮細(xì)胞受損引起肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張，引起毛細(xì)血管網(wǎng)通透性改變，血漿蛋白滲出到肺泡腔和間質(zhì)，可能激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使纖維蛋白沉積。肺泡上皮受損后還可使結(jié)締組織生長因子，血小板源性生長因子、腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子分泌增多，細(xì)胞外基質(zhì)沉積增多，從而促進(jìn)肺間質(zhì)纖維化的形成和發(fā)展。

四、GERD與COPD

COPD是以持續(xù)的不可逆的氣流受限及氣道慢性炎癥為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息等。近年來，COPD患病率逐漸升高，其危險(xiǎn)因素主要包括：遺傳、年齡、吸煙、空氣污染、氣候等。COPD發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為與炎癥反應(yīng)、蛋白酶—抗蛋白酶系統(tǒng)失衡及氧化應(yīng)激等相關(guān)。近年來不斷有臨床發(fā)現(xiàn)及研究證實(shí)COPD患者GERD發(fā)生率明顯高于普通人群，二者之間關(guān)系的研究成為熱點(diǎn)，臨床上COPD并GERD的患者尤其老年患者，常有典型COPD癥狀如反復(fù)咳嗽、咳痰、憋喘等而無GERD典型癥狀像反酸、胃灼熱感、噯氣等，常常使得呼吸科醫(yī)師忽視GERD的存在，表現(xiàn)為患者接受COPD治療后收獲不了滿意效果，一定程度上延誤了治療時(shí)機(jī)。下文就近年來COPD與GERD相關(guān)研究進(jìn)展簡要敘述。

眾多研究結(jié)果之間雖存在一定差異，但多數(shù)結(jié)果表明COPD人群中GERD患病率高于正常人群。Lee等采用食管24 h PH監(jiān)測觀察了COPD患者中GERD發(fā)病情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其GERD患病率明顯高于對(duì)照組，通過檢測COPD患者組肺組織內(nèi)胃蛋白酶含量發(fā)現(xiàn)33%的COPD患者肺部存在胃蛋白酶，且比例遠(yuǎn)高于正常人群。目前認(rèn)為GERD主要通過促進(jìn)疾病進(jìn)展和病情加重、降低患者生活質(zhì)量和加重患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等影響COPD。Rogha等[15]研究發(fā)現(xiàn)，并GERD的COPD患者病情進(jìn)展更重、住院時(shí)間更長且藥物治療策略更復(fù)雜。同時(shí)一項(xiàng)關(guān)于COPD患者承擔(dān)醫(yī)療費(fèi)用的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，并GERD的COPD患者人群每年醫(yī)療花費(fèi)增加36%，增加的醫(yī)療費(fèi)用可能與這些COPD患者急性發(fā)作而再入院治療的次數(shù)增多有關(guān)?，F(xiàn)認(rèn)為GERD加重COPD可能機(jī)制如下：①少量反流物誤吸進(jìn)入呼吸道直接刺激呼吸道黏膜，導(dǎo)致氣道炎癥發(fā)生，或經(jīng)神經(jīng)反射引起氣道痙攣、阻塞；②反流物直接刺激食管黏膜內(nèi)神經(jīng)末梢(化學(xué)和機(jī)械感受器)，通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)的食管—支氣管反射，使氣道痙攣[16]。亦有部分學(xué)者認(rèn)為在氣道氣流受限基礎(chǔ)上，定植于消化道的細(xì)菌隨反流物進(jìn)入氣道，在機(jī)體體抗力低下狀態(tài)，引起呼吸道感染，使COPD加重。

五、小結(jié)

GERD患者主要表現(xiàn)為反酸、胃灼熱感、胸痛等，但部分患者以咳嗽、哮喘等呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)甚至為唯一表現(xiàn)而就診，因而影響臨床醫(yī)師判斷，易出現(xiàn)誤診、漏診。因此在臨床工作中對(duì)于以食管外癥狀首診而經(jīng)相關(guān)正規(guī)治療效果不佳的患者應(yīng)考慮GERD存在的可能，此時(shí)針對(duì)此類患者可以進(jìn)行相關(guān)的胃食管反流病專業(yè)相關(guān)檢查，如24 h食管PH聯(lián)合阻抗監(jiān)測、食管壓力測定、上消化道造影(鋇餐)、消化內(nèi)鏡等。對(duì)于疑似反流相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病的患者，可給予診斷性抗反流藥物治療。經(jīng)相關(guān)檢查證實(shí)胃食管反流存在時(shí)，應(yīng)采取針對(duì)GERD的規(guī)范化治療，包括一般治療、藥物治療、內(nèi)鏡下治療和腹腔鏡下手術(shù)治療等。然而，目前臨床上就反流和呼吸道癥狀的關(guān)聯(lián)性而言常常缺乏證據(jù)，診斷和治療常常是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)而進(jìn)行?？傊?，對(duì)GERD與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究尚缺乏大樣本、隨機(jī)、前瞻性的試驗(yàn)，還有待我們更進(jìn)一步的探索。