難治性胃食管反流病的非藥物治療進展

吳德衛(wèi) 劉志 余躍

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的消化道癥狀和食管黏膜組織損傷，同時部分患者出現(xiàn)消化道癥狀如反酸、胃灼熱等，也有部分患者出現(xiàn)非心源性胸痛、咽喉炎等食管外癥狀，這些癥狀嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。我國胃食管反流病共識意見[1]將難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)定義為采用雙倍劑量的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療8～12周后，燒心和(或)反酸等癥狀無明顯改善。導(dǎo)致rGERD治療失敗的原因是多因素的，如抑制胃酸不足、不正確的用藥時間、患者依從性差、PPI快代謝、解剖異常如巨大食管裂孔疝、精神心理異常[2-3]等。因而rGERD治療，除了PPI藥物劑量加大和更換，同時輔以個體化的非藥物治療往往可以起到事半功倍的療效。

一、非手術(shù)治療方法

(一)生活方式的調(diào)整

不良的生活方式和習(xí)慣可影響GERD的發(fā)病與治療效果。調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，避免飽食和高脂飲食、油炸食品，減少碳酸飲料、咖啡、巧克力等的攝入。調(diào)整生活習(xí)慣，戒煙酒，通過減肥降低身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，避免久坐，睡前抬高床頭、左側(cè)臥位、延長吃飯與睡覺之間的時間、適度運動可以促進胃腸功能的蠕動和排空等，可能為有效控制GERD癥狀提供非藥物治療手段，同時預(yù)防并發(fā)癥[4]。

睡覺時采用抬高床頭、使用床楔能通過加快酸消除減少9%～52%食管酸暴露時間，左側(cè)臥位能通過減少反流事件的發(fā)生而降低13%～76%的食管酸暴露時間。Person 等[5]采用一種睡眠姿勢固定裝置，能將頭部抬高15°～20°同時使患者保持左側(cè)臥位，與普通床楔比較，該裝置的傾斜度和高度均更大，20名健康志愿者參與研究，結(jié)果表明，抬高頭部的傾斜左側(cè)臥位能顯著減少食管酸暴露時間，主要集中于夜間反流的患者中，特別是對PPI療效不佳，合并嚴重食管裂孔疝的患者。近期還有研究報道了一種體位調(diào)整的治療設(shè)備(PTD)[6],對于GERD患者使用類似靠枕裝置固定在患者背部保證患者的側(cè)臥體位，避免平躺3個月，可以有效降低GERD患者夜間酸反流情況，且患者耐受性良好。

(二)穴位刺激療法

針刺在中國被用來治療消化道疾病已經(jīng)有3 000多年的歷史，其中用來治療消化道疾病的最常用的穴位是內(nèi)關(guān)(PC6)和足三里(ST36)。早期的研究表明[7]針刺足三里對胃腸運動具有調(diào)節(jié)作用,可以增加LES壓力及食管蠕動峰值,同時也可以明顯的改善胃腸動力,加速胃排空；Zou等的研究也表明刺激內(nèi)關(guān)可以明顯抑制一過性食管下段括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation,TLESR)的頻率,使TLESR減少約40%。施一春等[8]對148例rGERD患者進行隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)針灸療法輔助PPI治療rGERD,可以明顯改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量,提高臨床療效。

傳統(tǒng)的針灸治療，因其為創(chuàng)傷性穿刺，且容易感染，目前逐漸被經(jīng)皮電針替代(transcutaneous electroacupuncture，TEA)，且二者治療效果類似，患者的依從性更高。國外亦有報道[9]TEA配合PPI治療可以明顯提升LES張力，減少食道酸和弱酸反流，改善反流癥狀。吳玲玲等[10]對46例GERD患者進行隨機對照實驗發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，TEA刺激內(nèi)關(guān)和足三里可以減輕反流癥狀，提高患者的生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量。陳姍姍等[11]對45例rGERD患者采用電刺激治療，發(fā)現(xiàn)TEA可提高rGERD食管動力障礙患者的食管下括約肌壓力(LESP)、遠端收縮積分(DCI)，改善食管整體收縮力度，提高食管廓清能力。我們的研究也發(fā)現(xiàn)[12]，同步化TEA聯(lián)合腹式深呼吸訓(xùn)練(ADBT)治療rGERD能有效改善反流癥狀，提高LES壓力，減少食管酸反流，可能與其調(diào)控相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮(NO)、乙酰膽堿(Ach)的釋放有關(guān)。提示穴位刺激療法治療rGERD具有較好的應(yīng)用前景。

(三)膈肌生物反饋治療

是應(yīng)用電子儀器，將人體內(nèi)正常情況下意識不到的生理功能，予以標(biāo)記，并轉(zhuǎn)換成可以察覺到的聲、光等信號，使受試者根據(jù)反饋信號來學(xué)校調(diào)節(jié)機體不隨意的內(nèi)臟功能。它的主要機制為通過腹式深吸氣訓(xùn)練，改善胃食管連接處生理反流屏障的功能，起到抗反流作用。有研究報道通過訓(xùn)練可以增強膈肌角張力，增加LES壓力，減輕反流[13]。Botha等[14]研究報道深呼吸訓(xùn)練可以有效改善由滴酸試驗誘發(fā)的食管痛覺過敏現(xiàn)象，可能對非心源性疼痛有改善作用。

(四)心理干預(yù)治療

rGERD致病因素除了食道自身原因外，也與精神心理因素密切相關(guān)[15]，因為有較多研究發(fā)現(xiàn)部分rGERD存在焦慮抑郁狀態(tài)，且與癥狀和酸反流相關(guān)的GERD患者相比較，癥狀和酸反流不相關(guān)的rGERD患者發(fā)生焦慮和抑郁的比例顯著增高。因而常規(guī)藥物治療失敗時要關(guān)注患者的精神心理狀態(tài)，及時給予心理治療，包括必要的催眠療法和心理暗示，別小芹[16]對60名GERD患者運用心理暗示治療聯(lián)合音樂療法，12周后，他們觀察到患者反流性疾病問卷(RDQ)、焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)評分均有了明顯的改善。心理暗示包括對疾病的認知，尤其是告知他們?nèi)跛岱戳魇鞘裁础⒎撬岱戳魇鞘裁?，這樣可有助于幫助他們理解PPI治療失敗的原因，給予患者積極的心態(tài)接受治療，國外目前針對常規(guī)藥物治療失敗的rGERD患者成立了專門的由胃腸科醫(yī)師、胃腸心理學(xué)家，胃腸營養(yǎng)學(xué)家及護理人員等組成的多學(xué)科診治團隊進行該類患者的床邊會診、改善疾病認知、調(diào)整生活方式，飲食、心理的綜合疏導(dǎo)，從而明顯提高了藥物治療失敗患者的臨床療效[17]。

(五)內(nèi)鏡治療技術(shù)

近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進步，更多患者選擇微創(chuàng)的內(nèi)鏡下治療手段，目前主要包括如下幾類：經(jīng)口無切口折疊術(shù)(Transoral incisionless fundoplication,TIF)、Stretta射頻治療、磁珠抗反流術(shù)(MSA)以及LES電刺激療法(LES-EST)。

1. TIF:主要包括Esophy X和MUSE兩大類,對患者創(chuàng)傷小，且簡便、快捷、無切口。Esophy X是一個帶有內(nèi)鏡插入孔道的管型裝置，在全麻下通過內(nèi)鏡直視下將其送入胃腔，使用H型加固器，在EGJ上方形成2～3 cm折疊的抗反流瓣，從而增加LES壓力，以此來增加EGJ抗反流屏障作用，它適合于那些存在反流客觀證據(jù)且EGJ機構(gòu)沒有明顯異常的GERD患者，特別是那些對PPI治療有反應(yīng)但不能長期用藥的患者。Testoni等[18]對35例Esophy X裝置下行TIF術(shù)的GERD患者進行了隨訪研究，發(fā)現(xiàn)21例(60.0%)TIF術(shù)后6個月的患者實現(xiàn)了完全停用PPI，6例(17.1%)PPI治療劑量減少了一半以上，隨后繼續(xù)對其中的26例患者完成了長達24個月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中11例(42.3%)完全停止了PPI治療，7例(26.9%)PPI治療劑量減少了一半以上，剩余8例(30.8%)仍需以術(shù)前相同劑量進行PPI治療。這個研究表明，Esophy X裝置下的TIF術(shù)后患者，其中77%的患者術(shù)后6個月內(nèi)可以實現(xiàn)PPI停藥或減量，24個月內(nèi)停藥或減量率可達69%。Stefanidis等[19]進一步隨訪了Esophy X裝置下的45例TIF術(shù)后患者平均59個月(36～75個月)療效和安全性，所有患者GERD健康相關(guān)生活質(zhì)量(GERD health related quality of life，GERD-HRQL)評分從27(2～45)下降至4(0～26)，57.1%患者燒心癥狀消失、88.2%反酸消失、83.3%胸痛消失，合計72.7%患者消除了主要癥狀而不需服用PPI，提示Esophy X裝置下的TIF術(shù)安全可行，其長期療效顯著。

MUSE主要由微型攝像機、超聲波視覺和吻合器組成，在超聲引導(dǎo)下應(yīng)用內(nèi)鏡下吻合器進行折疊術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，27例GERD患者中，11例行MUSE裝置下的TIF術(shù)，其余16例行腹腔鏡抗反流術(shù)(LARS)，隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)LARS患者術(shù)后GERD-HRQL評分由術(shù)前29.3降至4.1(下降了87%),而TIF患者由術(shù)前24.8降至術(shù)后8.9(下降了64%)，可見MUSE裝置下的TIF術(shù)的短期療效顯著(與LARS相當(dāng))。Kim等[21]的多中心、前瞻性研究也觀察到，術(shù)后6個月PPI停用率達到83.8%(31例),術(shù)后4年P(guān)PI停用率達到69.4%(25例)，同時術(shù)后6個月及4年的GERD-HRQL評分也分別得到顯著下降，而且術(shù)后長達4年的隨訪過程中并未觀察到任何嚴重不良反應(yīng)。

2. Stretta射頻消融技術(shù):通過內(nèi)鏡下射頻電流傳送食管胃結(jié)合處，使其局部瘢痕和纖維化，并使LES部神經(jīng)末梢失活，瘢痕可以促進膠原沉積，增加LES的厚度和張力，從而從而顯著減少一過性LES松弛的發(fā)生次數(shù)，可以明顯改善GERD癥狀并減少酸反流。該裝置已于2000年得到美國FDA的批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。Liang等[22]對138例經(jīng)過Stretta射頻療法后的rGERD患者進行了長達5年的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于對照組試驗組燒心評分、反流評分、胸痛評分、咳嗽評分、哮喘評分均有明顯下降(P<0.01)，另外，有59例(42.8%)患者實現(xiàn)了完全停用PPI，有104例(75.4%)患者對GERD癥狀的緩解程度表示滿意，整個研究過程未見嚴重并發(fā)癥發(fā)生，僅有12例(8.75%)患者出現(xiàn)了腹脹不適。最新的一項薈萃分析[23]，納入2 468例接受Stretta治療的患者，提供的隨訪數(shù)據(jù)跨度長達10年(平均隨訪25.4個月)，其結(jié)果表明，Stretta射頻療法顯著減少GERD癥狀燒心，同時也影響生理參數(shù)如減少酸暴露、促進糜爛性食管炎的愈合，明顯改善健康相關(guān)生活質(zhì)量，近50%患者在Stretta治療后可停止使用PPI。使糜爛性食管炎的發(fā)生率降低24%，并能顯著減少食管酸暴露。然而，對LES基礎(chǔ)壓力的改善不顯著優(yōu)于假手術(shù)組。不良事件的發(fā)生率，Stretta為0.93%，腹腔鏡下胃底折疊術(shù)為7.18%。小的糜爛和粘膜撕裂是Stretta最常見的不良事件(<1%)。結(jié)果表明，Stretta是一種治療GERD的安全有效方法。此外，發(fā)表在Manage care上的預(yù)算影響分析表明，Stretta治療與長期藥物或手術(shù)方法相比，能節(jié)約大量成本。

3. MSA:是經(jīng)腔鏡將一串含磁力鈦珠的圓環(huán)置于LES處，靠磁力吸引關(guān)閉LES，起到抗反流作用，該設(shè)備可有效防止TLESR，但不影響LES張力,不改變胃食管正常解剖結(jié)構(gòu),且操作簡單，該項技術(shù)于2012年得到了美國FDA批準(zhǔn)。一項納入44例進行MSA術(shù)GERD患者的多中心、前瞻性研究觀察到,術(shù)后3年時酸暴露pH<4的中位時間百分比從治療前的11.9%降至3.8%，且80%的患者pH值達到正常范圍內(nèi)，術(shù)后4年時所有患者生活質(zhì)量得以提高，其中80%的患者完全停止了PPI的使用，并且整個研究過程不存在任何嚴重并發(fā)癥(如死亡、LinX裝置移位、腐蝕等)[24]。國外最新的一項研究[25]也證明了MSA術(shù)可以有效控制反流，并減少PPI的使用，且人體臨床試驗安全可靠。

4. 內(nèi)鏡下LES的電刺激治:是通過腹腔鏡將雙極線圈電極和一個脈沖發(fā)生器植入患者的LES部位，應(yīng)用微刺激器長期刺激LES收縮，增加張力，減少反流,根據(jù)患者反流程度的不同設(shè)定不同的刺激參數(shù)和頻率。杜植鵬等[26]構(gòu)建抗胃食管反流的電刺激活體兔子模型，將電極針固定于兔子食管壁的LES肌層中，觀察到電壓10 V、頻率10 Hz、脈沖0.4 ms是理想的電刺激參數(shù)，可有效減少胃食管反流量，且食管壁內(nèi)TRPV-1陽性的初級傳入速激肽類神經(jīng)元與肌間氮能神經(jīng)元組成的局部反射通路可削弱電刺激誘發(fā)的LES收縮。Rodríguez[27]對24例GERD患者進行為期6個月的LES電刺激后,結(jié)果顯示患者的LES壓力顯著增加,遠段食管酸暴露減少,患者癥狀及生活質(zhì)量顯著改善,而且在6個月后的隨訪發(fā)現(xiàn)有21例患者完全停止使用PPI。進一步對21例LES-EST治療后的GERD患者進行2年的隨訪發(fā)現(xiàn)[28]，GERD-HRQL評分得以明顯提高，24 h食管遠端酸暴露中位數(shù)百分比由治療前的10%降至4%，其中15例(71.4%)食管遠端酸暴露達到正常范圍或下降程度>50%，16例(76.1%)患者實現(xiàn)了完全停用PPI治療，僅有2例(9.5%)仍需常規(guī)服用，并且通過LES-EST治療后，患者睡眠質(zhì)量及燒心反流癥狀也同樣得到明顯改善，整個研究過程中未出現(xiàn)任何嚴重不良反應(yīng)或吞咽困難癥狀。

內(nèi)鏡治療GERD是最近幾年開展的，內(nèi)鏡下縫合創(chuàng)傷小，安全性高，做好術(shù)前準(zhǔn)備和評估可避免一些嚴重的并發(fā)癥，要注意操作輕柔，以免因不當(dāng)操作造成下咽部穿孔，食管撕裂等。雖然初步顯示療效較好，但其可行性、有效性及安全性仍需要進一步的觀察[29]。

二、外科手術(shù)治療

傳統(tǒng)開腹Nissen胃底折疊術(shù)(ONF)由于創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥多，恢復(fù)慢，住院時間長，目前逐漸被腹腔鏡Nissen胃底折疊術(shù)(LNF)替代，常用的有Nissen手術(shù)(全胃底360°折疊術(shù)),Toupet術(shù)(270°胃底部分折疊),和Dor術(shù)(180°折疊)，越來越多研究報道，療效優(yōu)于PPI治療。鄭朝旭等[30]對納入的共442名LNF治療GERD的患者進行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與ONF相比，LNF的并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，表明具有更高的手術(shù)安全性。腹腔鏡下手術(shù)療效確切，但術(shù)后容易并發(fā)胃脹氣，吞咽困難等，吞咽困難考慮與術(shù)后組織的炎性水腫及胃食管動力的暫時失調(diào)有著密切聯(lián)系，經(jīng)過飲食調(diào)整，一般2～3個月可以緩解和消失，飲食調(diào)整不能緩解者考慮與術(shù)前患者食管動力差，術(shù)中胃底折疊過勁，縫合過多以及術(shù)者熟練程度有很大關(guān)系[31]。

肥胖和胃食管反流疾病密切相關(guān)，因此美國代謝和減重手術(shù)學(xué)會(ASMBS)就伴有肥胖的難治性GERD患者推薦考慮減肥手術(shù).包括BMI≥40 kg/cm2，BMI≥35 kg/cm2以及Ⅱ型糖尿病，睡眠呼吸暫停等至少2種與肥胖有關(guān)的并發(fā)癥等[32]。腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)已被證明是最有效的改善GERD相關(guān)癥狀的減肥手術(shù)，GERD相關(guān)癥狀的改善也與更多的體重減輕有關(guān)[33]。

近年來，機器人輔助腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)被外科醫(yī)師廣泛使用。機器人對細微的解剖特別有用，在相對較小的狹窄空間縫合時，可以模仿手腕般的運動。Robert等[34]研究的結(jié)果提示，微創(chuàng)機器人輔助手術(shù)后可以減少轉(zhuǎn)換次數(shù)，縮短住院時間等。

外科手術(shù)也是GERD治療的重要手段之一，但應(yīng)嚴格掌握手術(shù)適應(yīng)癥：(1)內(nèi)科治療無效的胃食管反流病以及相關(guān)并發(fā)癥如食管炎，食管狹窄，Barrett食管等；(2)合并巨大食管裂孔疝；(3)需要長期大劑量服藥但患者依從性差；(4)合并嚴重食管外癥狀咳嗽，哮喘，睡眠障礙，胸痛等嚴重影響生活質(zhì)量。Ward[35]發(fā)現(xiàn)抗反流手術(shù)對緩解GERD癥狀具有確定的作用，然而抗反流手術(shù)的療效在很大程度上與GERD診斷的可靠性有關(guān)，并且患者抗反流手術(shù)前應(yīng)該應(yīng)用停藥后的pH檢測技術(shù)證實其存在食道酸暴露增加。

綜上所述，rGERD發(fā)病率的不斷升高，以及長期PPI維持治療部分患者順應(yīng)性差和約40%GERD患者療效不佳，推動了rGERD非藥物治療方法的不斷發(fā)展，生活方式的改變和睡眠體位調(diào)整、穴位刺激療法、內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)等非藥物治療手段近年來引起了越來越多的學(xué)者關(guān)注。相信隨著rGERD病理生理機制的不斷闡明、神經(jīng)胃腸病學(xué)飛速發(fā)展，一些微創(chuàng)外科和內(nèi)鏡治療技術(shù)的出現(xiàn)，越來越多的非藥物治療手段將會給rGERD患者帶來福音。