中國急性冠脈綜合征患者高強度他汀治療的安全性研究進展

王文曉，楊賢，方蕓

(1南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，2中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院，南京 210009)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是指冠狀動脈內不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所導致的心臟急性缺血綜合征。脂質代謝異常是發(fā)生ACS最重要的危險因素。他汀類藥物可競爭性抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性，從而有效降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，延緩斑塊進展，是治療和預防動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的重要藥物[1]?，F(xiàn)有研究證明，他汀類藥物降低ASCVD事件的臨床獲益大小與其降低LDL-C水平幅度呈線性正相關[2]。最近，部分指南和共識均推薦ACS患者應早期啟動高強度他汀類藥物治療(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d)[1,3,4]。但由于代謝他汀類藥物的肝酶和藥物轉運蛋白的基因多態(tài)性使中國人群體他汀類藥物及其代謝產物的暴露量升高，他汀相關不良反應發(fā)生率較高[5,6]。中國人群高強度使用他汀類藥物的安全性尚未確定[7]。本文對中國ACS患者高強度他汀類藥物治療的安全性研究進展加以綜述，為臨床用藥提供參考。

1 他汀類藥物相關肌肉不良反應

他汀類藥物相關肌肉不良反應(statin-associated muscle symptoms,SAMS)是其常見不良反應之一，通常伴隨肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高(呈劑量相關)，是導致停藥的主要原因之一。2014年美國國家脂質協(xié)會將SAMS進一步分為肌痛、肌無力、肌炎、肌壞死和橫紋肌溶解，其中橫紋肌溶解是最嚴重的肌肉不良反應，亞裔、低體質量指數(shù)、女性、高齡等更容易出現(xiàn)此不良反應[8]。

短期高強度應用他汀類藥物的SAMS發(fā)生率較低。在一項單中心研究中，研究者將120例ACS患者隨機分為兩組，分別給予40 mg/d和20 mg/d阿托伐他汀治療7 d，均未出現(xiàn)CK升高[9]。一項研究中國冠心病患者擇期經皮冠狀動脈介入(percuta-neous coronary intervention，PCI)治療術前高強度應用他汀類藥物(Intensive Statin Therapy for Chinese Patients with Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention，ISCAP)的研究納入了1202例ACS患者，并分為強化組(術前2 d給予阿托伐他汀80 mg/d，術后30 d給予阿托伐他汀40 mg/d)和對照組(一直使用阿托伐他汀 20 mg/d)。隨訪6個月后，僅對照組出現(xiàn)1例CK>5倍正常上限(upper limits of normal，ULN)的患者，差異無統(tǒng)計學意義[10]。在Jang等[11]的研究中，納入的499例ACS患者在PCI術后全部給予阿托伐他汀40 mg/d，治療30 d后僅3例患者出現(xiàn)肌痛。李京倡等[12]在探究早期高強度阿托伐他汀治療對ACS患者PCI術后預后影響的研究中，將136例患者分為強化組(80 mg/d)和常規(guī)組(20 mg/d)，治療6個月后分別有2例和1例患者出現(xiàn)肌無力，差異無統(tǒng)計學意義。

老年患者高強度應用他汀類藥物治療的肌肉安全性也較好。Zhao等[13]研究了老年ACS患者早期使用阿托伐他汀的安全性。他們納入了166例年齡>60歲的ACS患者，并隨機分為強化組(80 mg/d)和對照組(20 mg/d)，治療8周。3.01%(5/166)患者出現(xiàn)肌痛，其中強化組有1例患者因CK>3 ULN而停藥，兩組差異無統(tǒng)計學意義。郭筱燕等[14]的研究納入了120例≥80歲的ACS患者，給予阿托伐他汀40 mg/d，治療30 d，共7例患者出現(xiàn)肌肉酸痛癥狀，但未出現(xiàn)CK明顯升高等嚴重不良反應患者。

2 肝臟損傷

他汀類藥物可能通過改變脂質代謝而影響肝臟功能[15]，主要表現(xiàn)為轉氨酶升高(劑量依賴性)，發(fā)生率約0.5%～3.0%。血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)升高達正常值上限 3 倍以上及合并總膽紅素水平升高患者，在排除可能引起轉氨酶升高的其他疾病或藥物后，應停止使用他汀類藥物[16]。

目前高強度他汀類藥物對肝功能的影響尚有爭議。一項探究高強度阿托伐他汀治療效果的研究中，118例患者被隨機分為強化組(61例，40 mg/d)和常規(guī)組(57例，20 mg/d)，治療30 d后強化組 2例患者轉氨酶>5 ULN并停藥，2例患者轉氨酶>3 ULN，常規(guī)組無轉氨酶升高，說明高強度他汀類藥物會進一步損害肝臟功能(P<0.05)[17]。

然而以下研究卻表明短期高強度應用他汀類藥物肝損害的發(fā)生率較低。Liu等[18]探究了中國ACS患者高強度阿托伐他汀治療的效果，高強度組(400例，PCI術前12 h 80 mg頓服，術后40 mg/d)和常規(guī)劑量組(398例，PCI術后20 mg/d)治療1年后分別有6例和5例患者出現(xiàn)ALT>3 ULN，但無統(tǒng)計學差異。上述ISCAP研究中僅1例患者出現(xiàn)轉氨酶>3 ULN[10]。上述Jang等[11]的研究中，轉氨酶>3 ULN的發(fā)生率<5%，強化組和常規(guī)組ALT升高比例分別為1.6%(4/245)和 2.8%(7/250)，無統(tǒng)計學差異。吳濤等[19]將100例ACS患者隨機分為阿托伐他汀強化組(50例,40 mg/d)和常規(guī)組(50例,20 mg/d)，治療30 d后兩組分別有7例和6例患者轉氨酶升高，但均≤3 ULN，且無統(tǒng)計學差異。一項探究不同劑量他汀類藥物治療ACS患者療效的研究中，133 例患者被分為4 組：瑞舒伐他汀10 mg/d組(32例)和20 mg/d組(37例)、阿托伐他汀20 mg/d 組(33 例)和40 mg/d組(31 例)，僅瑞舒伐他汀20 mg/d組有1例患者ALT水平明顯升高[20]。

3 對腎功能的影響

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)可引起血脂譜改變，是獨立于其他風險因素的心血管事件危險因子[1]。ACS患者合并CKD的比例較高[21]，且他汀類藥物可能增加糖尿病的發(fā)病風險,因此，研究他汀類藥物能否引起腎臟相關的微血管并發(fā)癥很有必要。

高強度他汀類藥物可能不影響腎功能。上述李京倡等[12]的研究中，兩組中均有3例患者尿素氮水平升高，但組間無差異。上述Liu等[18]的研究中，在術后第3、6、12個月時隨訪，兩組患者肌酐水平均無明顯改變。董少紅等[22]將92例ACS患者隨機分為阿托伐他汀常規(guī)組(10 mg/d)和強化組(40 mg/d)，隨訪 24周，兩組各有2例患者血肌酐水平輕度升高,無統(tǒng)計學差異。

4 消化系統(tǒng)不良反應

他汀類藥物引起消化系統(tǒng)不良反應的國外報道較少，而國內報道較普遍，但未顯示劑量依賴性。可能不僅與種族耐受性相關，也與臨床研究中未排除合并用藥、疾病或手術應激等因素相關。

在上述吳濤等[19]的研究中，兩組分別有5例和3例患者出現(xiàn)胃腸不適癥狀，無統(tǒng)計學差異。此外，劉志福等[23]報道了83例ACS患者分別使用阿托伐他汀40 mg/d(42例)和10 mg/d(41例)治療8周，兩組分別有3例和2例患者出現(xiàn)胃腸不適，組間無差異。周波等[24]將78例ACS患者隨機分為阿托伐他汀強化組(38例，40 mg/d)和常規(guī)組(40例，20 mg/d)，治療14 d后強化組有2例患者出現(xiàn)消化道癥狀,但組間無差異。樊維娜等[25]報道了106例ACS患者使用阿托伐他汀治療30 d的研究，強化組(53例，40 mg/d)和常規(guī)組(53例，20 mg/d)分別有5例和2例患者出現(xiàn)腹脹，但組間無差異。因此，高強度他汀類藥物不會進一步增加胃腸道不良反應的發(fā)生。

5 其他不良反應

5.1 出血

近期研究表明，血液中膽固醇濃度與出血性腦卒中發(fā)生率呈負相關，特別是膽固醇濃度比較低的高血壓患者[26]。短期高強度應用他汀類藥物可降低ADP誘導的血小板聚集[9]，可能與他汀類藥物改變血小板膜內的膽固醇含量有關[27]。因此對于規(guī)范化抗栓治療的ACS患者，短期內高強度應用他汀類藥物治療是否會加重其出血風險是值得關注的問題。

陳鐵漢等[28]將90例ACS患者隨機分為瑞舒伐他汀強化組(20 mg/d)和常規(guī)組(10 mg/d)，治療30 d，強化組和常規(guī)組術后30 d出血發(fā)生率分別為35.7%和16.3%，表明PCI術后短期內高強度應用他汀類藥物治療能增加患者的出血風險，但該研究選取的樣本量較小，隨訪時間較短且術后觀察指標不全面。

5.2 乏力

他汀類藥物導致乏力的機制不明，發(fā)病率較低，但與人的體能和實際活動量減少顯著相關，可能會進一步提高心血管事件發(fā)生率[29]。

盧青等[30]將 71 例ACS患者隨機分為阿托伐他汀常規(guī)組(36例，20 mg/d)和強化組(35例，40 mg/d)治療14 d，兩組分別有2例和3例患者出現(xiàn)乏力，組間無差異，但該研究未使用國際體力活動量表對乏力程度進行評估。

6 結語

綜上，中國ACS患者高強度應用他汀類藥物治療具有較好的安全性，值得臨床推廣。但本綜述存在以下缺陷：(1)納入的部分文獻研究可能已經排除了可能會發(fā)生不良反應的患者；(2)部分安全性數(shù)據是在研究高強度他汀類藥物多效性時觀察到的，選用的觀察指標相對局限；(3)部分研究隨訪時間較短；(4)大部分文獻未提及盲法。這些客觀存在的因素可能對結論有一定的影響。

膽固醇治療研究者協(xié)作組分析結果表明，使用他汀類藥物治療，LDL-C每降低 1 mmol/L，主要心血管事件相對危險減少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未見增加[2]。2014年中國ACS患者強化他汀治療專家共識和2016年非ST段抬高型ACS診斷和治療指南均推薦早期應高強度他汀類藥物治療[4,31]。出于對安全性的考慮，2016年中國成人血脂異常防治指南中并未推薦高強度他汀類藥物[16]。但也有研究表明，ACS患者高強度他汀類藥物治療總體安全性良好[32]，且中國 CHILLAS研究[33]和Liu等[34]的研究也未顯示其會增加不良事件的發(fā)生率。因此臨床醫(yī)師應在衡量臨床獲益和藥物不良反應后，為患者制定個體化的調脂方案。

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