共用阿片類和苯二氮 類藥物與藥物過(guò)量之間的關(guān)系：一項(xiàng)回顧性分析

許多國(guó)家處方阿片類藥物使用量的增加，以及由此造成的成癮和藥物過(guò)量的潛在風(fēng)險(xiǎn)日益成為公眾健康的問(wèn)題。在美國(guó)，近30%的致命的“阿片類藥物”過(guò)量也涉及苯二氮 類藥物，阿片類藥物相關(guān)死亡增加的可能性是由共用苯二氮 類藥物/阿片類藥物所引起的。盡管美國(guó)退伍軍人健康管理局對(duì)病人同時(shí)使用阿片類藥物和苯二氮 類藥物進(jìn)行了研究，但私人保險(xiǎn)群體共用二者的趨勢(shì)及其對(duì)人群健康的影響尚不完全清楚。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在2001～2013年度大樣本私人保險(xiǎn)病人中，苯二氮 類藥物/阿片類藥物共用的處方增加近80%，同時(shí)使用苯二氮卓類藥物的阿片藥使用者的急診就診或阿片類藥物過(guò)量住院的風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)使用一類藥的要高得多。消除同時(shí)使用苯二氮 類藥物和阿片類藥物的情況可將急診就診或阿片類藥物過(guò)量住院的人群風(fēng)險(xiǎn)降低15%。

在美國(guó)，不斷增加的阿片類處方導(dǎo)致了潛在成癮以及阿片過(guò)量導(dǎo)致的發(fā)病率、死亡率增加的巨大公共負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)支出。在過(guò)去15年，阿片藥用量迅猛增長(zhǎng)，幾乎翻了三倍。同時(shí)伴隨增長(zhǎng)的還有阿片過(guò)量相關(guān)性的死亡。因此，決策機(jī)構(gòu)及研究者都在努力尋求解決阿片類藥物濫用、誤用的措施。

接近30%的致死性的阿片類藥物過(guò)量使用還包含有苯二氮 類藥物，它通常與阿片類藥物一并使用，因此阿片類藥物相關(guān)性死亡也可能是由于阿片類藥物和苯二氮 類藥物的長(zhǎng)期聯(lián)合使用導(dǎo)致的。盡管公眾對(duì)苯二氮 類藥物的安全性的警惕遠(yuǎn)低于阿片類藥物，但苯二氮 類藥物會(huì)加重阿片類藥物的呼吸抑制作用。的確，F(xiàn)DA最近也針對(duì)這兩類藥物的聯(lián)用出臺(tái)了“黑框”警告。了解清楚此兩類藥物聯(lián)用的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)及潛在有害影響對(duì)于政策制定及臨床實(shí)踐的指導(dǎo)具有重要意義。在美國(guó)這種關(guān)切尤為顯著，但在全世界范圍內(nèi)這兩類藥物聯(lián)用的現(xiàn)象也非常普遍。例如，在西班牙，47%使用美沙酮的病人同時(shí)會(huì)使用苯二氮 類藥物，同時(shí)在瑞典有52%的美沙酮使用者會(huì)慣常使用苯二氮 類。在澳大利亞的海洛因服用者中也發(fā)現(xiàn)了同樣的情況。最近一項(xiàng)研究揭示了退伍軍人在退伍軍人健康中心(VHA)接受阿片類藥物和苯二氮 類藥物聯(lián)合使用的發(fā)生率。由一年中至少有一天兩種藥物重疊使用來(lái)確定，則接近30%的VHA病人接受阿片類藥物處方的同時(shí)使用了苯二氮 類藥物。同時(shí)此研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用這兩類藥物導(dǎo)致的死亡率比單獨(dú)使用阿片類藥物增加。在卡羅萊納州/安大略湖及加拿大進(jìn)行的研究也得出了相似的結(jié)論。由于在不同國(guó)家和臨床機(jī)構(gòu)中醫(yī)生的處方行為會(huì)有差異，因此，更廣闊人群中研究結(jié)論的適用性依舊不明確。例如，相較一般人群來(lái)說(shuō)，美國(guó)退伍軍人存在更多的藥物濫用情況及精神健康的紊亂。目前在美國(guó)的研究中判定兩藥物聯(lián)用的標(biāo)準(zhǔn)為在兩種藥物處方時(shí)間段中至少有一天兩藥重疊使用。我們以之前的工作為基礎(chǔ)，重點(diǎn)關(guān)注隨時(shí)間推移苯二氮 類藥物和阿片類藥物同時(shí)使用的趨勢(shì)及對(duì)人口健康的影響。使用健康行政機(jī)構(gòu)提供的大數(shù)據(jù)集，本文分析了2001～2013年兩類藥物同時(shí)使用的趨勢(shì)。此外，本文分析了使用這兩種處方藥的病人急診就診或阿片類藥物過(guò)量住院的風(fēng)險(xiǎn)增加程度。最后，考察了減少同時(shí)使用可以降低人群中阿片類藥物過(guò)量導(dǎo)致的急診就診和住院的風(fēng)險(xiǎn)。

1.主要結(jié)果

在隱私受保護(hù)的病人樣本中，我們發(fā)現(xiàn)2001～2013年期間并發(fā)苯二氮 類藥物使用率增加了約80%。此外，我們發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用苯二氮 類藥物的阿片類藥物使用者的阿片類藥物過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)，消除并用的苯二氮 類藥物，可以將阿片類藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)降低15%。由于過(guò)去十年類阿片相關(guān)不良事件的數(shù)量急劇增加，因此，使用和過(guò)量使用正受到越來(lái)越多的關(guān)注。了解阿片類藥物相關(guān)事件長(zhǎng)期增加的根本原因是朝著制定降低其發(fā)病率政策邁出的重要一步。與其他研究比較先前對(duì)接受退伍軍人醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療的病人的研究發(fā)現(xiàn)，27%的阿片類藥物使用者也接受了苯二氮 類藥物，同時(shí)使用阿片類藥物/苯二氮 類藥物與阿片類藥物過(guò)量死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， 80%服用阿片類藥物的病人也使用了苯二氮 類藥物，同時(shí)使用這兩種藥物的病人死于過(guò)量死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，盡管在該研究中設(shè)定同時(shí)使用阿片類和苯二氮 類藥物的時(shí)間是某一年至少有一次，但沒(méi)有試圖確定阿片類藥物和苯二氮 類藥物使用期間的重疊程度。另一項(xiàng)研究使用毒理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，加拿大安大略省的病人中有60%的阿片類藥物過(guò)量死亡涉及苯二氮 類藥物。作者還發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用阿片類藥物/苯二氮 類藥相當(dāng)普遍；本文的研究和之前的研究之間同時(shí)使用的數(shù)據(jù)大小的差異可能是由于對(duì)同時(shí)使用的定義的不同和潛在病人人群的差異。本文的研究以這些結(jié)果為基礎(chǔ)，通過(guò)檢查隨時(shí)間推移同時(shí)使用增長(zhǎng)的比例,并估計(jì)這種增長(zhǎng)對(duì)人群健康的影響。此外，本文考察了美國(guó)具有廣泛代表性的私人保險(xiǎn)人口全國(guó)樣本中兩種藥物的同時(shí)使用情況。

2.這項(xiàng)研究的優(yōu)點(diǎn)和局限性

根據(jù)研究的局限性來(lái)看。首先，不能排除使用/或不使用苯二氮 類藥物的阿片藥使用者之間的不可觀察的差異所造成混雜的可能。雖然研究通過(guò)調(diào)整廣泛的協(xié)變量和合并癥來(lái)處理這個(gè)問(wèn)題，但仍不能排除進(jìn)一步混淆的可能性。為了進(jìn)一步解釋研究的結(jié)果，研究者做了一個(gè)殘余混雜分析來(lái)判斷混雜的程度。分析表明，任何未觀察到的混雜因素都需要發(fā)揮比苯二氮 /阿片類藥物同時(shí)使用時(shí)更大的效應(yīng)，并且在同時(shí)和不同時(shí)使用者之間的分布要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于任何潛在的混雜因素，因此本文認(rèn)為這種情況不太可能。其次，研究樣本的建立-要求病人在整個(gè)13年的時(shí)間里連續(xù)入組- 也可能導(dǎo)致混雜，因?yàn)樗赡芘懦四切┮呀?jīng)離開(kāi)樣本但與阿片類藥物導(dǎo)致的死亡相關(guān)或失業(yè)的人。為了解決此問(wèn)題，研究進(jìn)行了敏感性分析，加入了原來(lái)樣本中至少連續(xù)兩年入組的人，但是隨后可能在樣本中途死亡或退出保險(xiǎn)。這組靈敏度分析的點(diǎn)估計(jì)值與本研究基線估計(jì)值在性質(zhì)上相似。第三，研究注意到，研究分析僅檢查了病人接受急診室/住院治療并最終存活的阿片類藥物過(guò)量/中毒的情況，這可能意味著研究的分析低估了阿片類藥物過(guò)量的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。第四，研究分析沒(méi)有考慮處方/病人行為的變化，這可能是由于苯二氮 類藥物/阿片類藥物處方同時(shí)減少而引起的。最后，我們注意到，處方數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)法收集海洛因使用或使用非法購(gòu)買的處方藥的資料。

3.結(jié)論和對(duì)政策的影響

這些結(jié)論有幾個(gè)含義。從臨床角度來(lái)看，處方者在為已經(jīng)使用苯二氮 類藥物的病人（反之亦然），即使在非長(zhǎng)期使用者中，對(duì)預(yù)先給予阿片類藥物也應(yīng)該謹(jǐn)慎。事實(shí)上，研究注意到，使用苯二氮 類藥物和類阿片類藥物之間的聯(lián)系與阿片類藥物過(guò)量使用的風(fēng)險(xiǎn)在間歇性和長(zhǎng)期阿片類藥物使用者中大致相似。因此，對(duì)于使用苯二氮 類藥物的病人，應(yīng)小心謹(jǐn)慎地使用阿片類藥物，即使只是短期使用也是如此。從政策角度來(lái)看，除了目前關(guān)注阿片類藥物處方外，政策制定者和醫(yī)療保健系統(tǒng)還應(yīng)該關(guān)注苯二氮 類藥物的處方行為，因?yàn)檫@些行為對(duì)于緩解阿片類藥物處方的風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。衛(wèi)生保健系統(tǒng)也可能希望實(shí)施教育計(jì)劃，警告處方者和病人同時(shí)服用苯二氮 類藥物和阿片類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，該退伍軍人健康管理局的系統(tǒng)阿片類藥物安全性評(píng)價(jià)為臨床用藥安全開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)可供參考的模式。

（Sun EC, Dixit A, Humphreys K, et al. BMJ. 2017, 14: 356:j760. doi: 10.1136/bmj. j760. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，李楠琦 譯 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，萬(wàn)麗 校）