牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液硬膜外輸注治療亞急性期帶狀皰疹后神經(jīng)痛臨床觀察

劉祥榮 趙雙弘 林 麗 樊 宏 馬 永 姚本禮

（云南省第三人民醫(yī)院疼痛科，昆明 650011）

帶狀皰疹相關(guān)性疼痛分為：急性皰疹性神經(jīng)痛、亞急性皰疹性神經(jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛三個階段[1]；帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia,PHN) 是臨床最常見而難治的一種神經(jīng)病理性疼痛，該病以疼痛劇烈和頑固并伴有灼痛奇癢，難以治愈為特征；作為神經(jīng)病理性疼痛代表性疾病—病程超過三個月的慢性期PHN的治療尤其困難，因此，重視在亞急性期的治療更為重要。近年來，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經(jīng)妥樂平 neurotropin）用于治療“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”多有報道，如“口服或靜脈輸注或椎旁等外周神經(jīng)干阻滯”等等，而運用于硬膜外腔者卻少有報道；國內(nèi)武百山等曾報道 “CT引導(dǎo)下硬膜外腔置管、持續(xù)輸注神經(jīng)妥樂平治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床研究”[2]，但其研究的對象是“病程大于3個月的慢性期PHN”，且需在CT引導(dǎo)下完成，由于設(shè)備條件的限制，目前很多醫(yī)院尤其基層醫(yī)院往往難以開展。本研究嘗試在C形臂引導(dǎo)下行硬膜外間隙穿刺置管，連續(xù)輸注神經(jīng)妥樂平2周，觀察其對亞急性期帶狀皰疹后神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效果、伴隨癥狀的改善以及不良反應(yīng)等情況，現(xiàn)報道如下：

方 法

1.一般資料

2014年3月至2017年3月我院疼痛科住院的120例亞急性期PHN病人，男性68例，女性52例；年齡27～83歲，平均年齡64.15歲；皰疹累及的具體部位：胸背部67例，腰腹部32例，下肢6例，上肢7例，上肢與頸肩同時累及8例；其中有107位病人皰疹累及范圍在1～3個脊神經(jīng)節(jié)段內(nèi)，有13位病人范圍超過3個脊神經(jīng)節(jié)段。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①病程在一個月至三個月之間的亞急性期病人；②視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分≥6分；③病變部位于軀體和四肢、適合硬膜外鎮(zhèn)痛者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭面部皰疹者；②合并嚴(yán)重心、肺、腎功能不全者；③合并出、凝血功能障礙者；④合并智能、精神障礙、配合欠佳者；⑤長期使用激素者；⑥合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑦合并有腫瘤者；⑧合并有糖尿病者。

2. 分組與治療方法

按隨機數(shù)字法分成兩組：A組（對照組，n = 60）即連續(xù)硬膜外腔消炎鎮(zhèn)痛藥組，B組（觀察組，n = 60）為連續(xù)硬膜外腔消炎鎮(zhèn)痛藥 + 神經(jīng)妥樂平組。兩組入院均常規(guī)口服加巴噴丁膠囊，首次劑量為300 mg，1次/日；次日為300 mg，2次/日；第3天為300 mg，3次/日；之后根據(jù)疼痛程度，每日每次增加100 mg，3次/日；直至VAS評分 ＜ 3分（每日總量不超過3 600 mg）；同時口服甲鈷胺膠囊每次0.5 mg，每日3次；兩組均在C形臂引導(dǎo)下行硬膜外間隙穿刺、置入導(dǎo)管，將導(dǎo)管經(jīng)皮下隧道引出皮外，接鎮(zhèn)痛泵、連續(xù)硬膜外給藥2周。其中A組鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥液：2%的鹽酸利多卡因50 ml +地塞米松磷酸鈉注射液2 mg + 0.9%生理鹽水稀釋至250 ml；B組鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥物：A組泵內(nèi)藥液 + 神經(jīng)妥樂平注射液（neurotropin，日本臟器制藥株式會社生產(chǎn)）7.2 U，總量250 ml；兩組流速均為5 ml/h。

3.治療

兩組從手術(shù)當(dāng)天即開始停服“加巴噴丁膠囊”，繼續(xù)服用“甲鈷胺膠囊”。完善術(shù)前檢查及準(zhǔn)備后，兩組均在C形臂引導(dǎo)定位下，在與病變區(qū)域相對應(yīng)的神經(jīng)支配節(jié)段行患側(cè)硬膜外間隙穿刺、置管，成功后通過導(dǎo)管緩慢注入造影劑3～5 ml，C臂透視下顯示造影劑擴散范圍良好，再緩慢注入實驗量l%鹽酸利多卡因4 ml（頸段）～6 ml（胸腰段），觀察15 min，病人訴病變區(qū)域疼痛消失并出現(xiàn)麻木感；向一側(cè)脅肋部（頸胸段）或髂腰部（腰段）打通皮下隧道固定硬膜外導(dǎo)管，連接已配置好藥液的250 ml鎮(zhèn)痛泵，流速為5 ml/h。鎮(zhèn)痛泵植入后治療期間，兩組病人均以VAS評分 ＜ 3為標(biāo)準(zhǔn)，適時調(diào)整鎮(zhèn)痛泵的參數(shù)；全部病人治療時間為2周，然后拔出導(dǎo)管，終止治療。

4.療效評定標(biāo)準(zhǔn)

兩組病人治療前、治療后1、3、6個月時采用VAS 分別進行疼痛評估：治療前后VAS值差/治療前VAS值 × 100%，＞ 50%為顯效；(50%～25%)為有效；＜ 25%為無效。參照武百山介紹的標(biāo)準(zhǔn)[2]：將病人麻木、痛覺過敏及超敏、睡眠障礙及焦慮等各項指標(biāo)按治療前后的主觀感覺分為3等級：顯效：麻木、痛覺過敏及超敏、睡眠障礙、焦慮等綜合癥狀基本消失或大部分改善 ＞ 50%；有效：上述癥狀部分改善 (50%～25%)；無效：癥狀無改善( ＜ 25%)、甚至加重。顯效+有效為總有效率。治療結(jié)束后，口服加巴噴丁膠囊劑量較治療前：顯效者減少2/3至一半；有效者減少一半至1/4；無效者減少＜ 1/4或無減少。

5.統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示；采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行分析，對于VAS評分?jǐn)?shù)據(jù)，組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)比較的t檢驗；組內(nèi)不同時間的VAS評分比較，采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料（有效率）的比較使用X2檢驗。

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

組別 例數(shù) 男/女（例） 年齡(歲) 病程（月） 病變范圍（節(jié)段數(shù)） VAS評分A 53 30/23 63.15±13.45 2.1±0.87 2.89±0.35 7.94±1.42 B 55 33/22 64.39±12.87 2.3±0.69 2.93±0.54 8.24±1.26

表2 兩組治療后1、3、6個月治療效果比較 [n (%)]

表3 兩組治療前后VAS評分比較(x±SD,分 )

表4 治療后半年兩組其他癥狀改善有效率比較 [n (%)]

結(jié) 果

1.在治療后半年內(nèi)，由于各種原因，對照組7例、觀察組5例共12例病人失訪；最終108例病人進入本研究。兩組病人在年齡、性別、病變范圍、病程、VAS評分等方面差異無顯著性意義（P ＞ 0.05，見表1）。

2.在持續(xù)硬膜外腔鎮(zhèn)痛期間，所有108例病人疼痛消失；停止硬膜外腔鎮(zhèn)痛后，大部分病人逐漸出現(xiàn)不同程度的疼痛、麻木等其他綜合癥狀；治療后1、3、6個月時兩組顯效、有效及無效情況（見表2）；治療后半年，兩組無效的19例病人中：8例予神經(jīng)調(diào)控治療，7例予阿霉素毀損治療，2例轉(zhuǎn)為針灸、銀質(zhì)針等治療，2例接受脊髓嗎啡泵鎮(zhèn)痛治療。

3.兩組病人治療前、治療后1、3、6個月時疼痛的VAS評分比較（見表3）：A、B兩組在出院時VAS評分較入院時均有顯著性降低 (P ＜ 0.01)；A、B兩組在治療后1、3、6個月的VAS評分較出院時同組VAS評分均有升高 (P ＜ 0.01)，但仍低于入院時同組VAS評分(P ＜ 0.01)。兩組間VAS評分比較，出院時B組較A組顯著性降低 (P ＜ 0.05)，治療后1、3、6個月時B組較A組顯著性降低 (P ＜ 0.05)。

4. 兩組對麻木、痛覺過敏超敏、焦慮、睡眠障礙等綜合癥狀治療均有明顯效果，但兩組相比，B組效果好于A組 (P ＜ 0.05，見表4)。

5.不良反應(yīng)：兩組均未見明顯不良反應(yīng)。

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是典型的神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)病機制復(fù)雜，治療困難。根據(jù)“中國神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識”的建議[3]，早期干預(yù)，聯(lián)合治療是關(guān)鍵，病程遷延將增加治療難度[4]。本次研究選擇亞急性期PHN病人，采用常規(guī)口服甲鈷胺的基礎(chǔ)上，C形臂透視下硬膜外間隙穿刺置管后，連續(xù)2周輸注消炎鎮(zhèn)痛藥液和神經(jīng)妥樂平，旨在探討“神經(jīng)妥樂平聯(lián)合硬膜外阻滯用藥治療亞急性期PHN”的療效性、安全性。

本研究兩組間疼痛VAS評分比較表明，兩組病人在治療后VAS評分較治療前均有顯著性降低(P ＜ 0.01)；同時觀察到復(fù)合使用神經(jīng)妥樂平時，總有效率達(dá)到92.7%，鎮(zhèn)痛效果更好。研究表明神經(jīng)妥樂平在緩解PHN中發(fā)揮了獨到的作用，這可能與神經(jīng)妥樂平獨特的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)：神經(jīng)妥樂平在中樞通過調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng)(5- HT)及去甲腎上腺素能系統(tǒng) (α2受體) 的功能，激活疼痛下行性抑制系統(tǒng)[5,6]；在外周通過抑制緩激肽的釋放[2]，緩解化學(xué)性刺激，減輕局部軟組織及神經(jīng)根的水腫，達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療麻木、痛覺過敏及痛覺超敏等其他癥狀時與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異，有效率更高，考慮與神經(jīng)妥樂平具有恢復(fù)神經(jīng)突觸傳導(dǎo)功能、促進神經(jīng)軸突的形成、改善病損神經(jīng)傳導(dǎo)速度[7]、促進雪旺細(xì)胞的增殖等作用[8]有關(guān)；另外，通過對小鼠坐骨神經(jīng)縮窄模型研究表明，神經(jīng)妥樂平還有減輕局部炎癥，抑制脫髓鞘反應(yīng)[9]等作用。新近的研究認(rèn)為神經(jīng)妥樂平對慢性疼痛的治療作用與其誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)生長因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 產(chǎn)生有密切關(guān)系[10]，加上神經(jīng)妥樂平對PHN伴隨的焦慮、睡眠障礙改善非常明顯，這與其特有的鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)作用[11]等有關(guān)。而甲鈷胺作為周圍神經(jīng)病變的治療藥[12,13]，其對神經(jīng)組織具有良好的親和力、傳遞性，可有效促進病變神經(jīng)再生，具有很好的營養(yǎng)神經(jīng)功能；二者聯(lián)用，能發(fā)揮協(xié)同作用，進一步有效加強受損神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)與修復(fù)，減輕或改善PHN的麻木、灼癢等不適感。

本研究兩組均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)發(fā)生，提示硬膜外腔連續(xù)輸注消炎鎮(zhèn)痛藥液+神經(jīng)妥樂平的治療方法安全性高。

綜上所述，本研究表明將神經(jīng)妥樂平與消炎鎮(zhèn)痛藥液復(fù)合應(yīng)用于硬膜外腔，聯(lián)合甲鈷胺口服治療“亞急性期帶狀皰疹后神經(jīng)痛”，其緩解疼痛、減輕 “麻木、痛覺過敏超敏”、改善“焦慮、睡眠障礙”等效果更好，且無明顯不良反應(yīng)。另外，手術(shù)在C形臂透視下操作，較之在CT引導(dǎo)下操作，在設(shè)備規(guī)模方面，更適合于基層醫(yī)院開展，既經(jīng)濟、又實惠，值得臨床推廣。

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