康柏西普的兩種給藥方案治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的短期療效對比觀察

視網(wǎng)膜黃斑水腫并非獨立眼病，而是眼底病的常見體征，它是機體對血-視網(wǎng)膜屏障破壞的非特異性病理反應，可發(fā)生在糖尿病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)、葡萄膜炎以及白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等多種前后段疾病和內(nèi)眼手術后，是引起視力減退的重要原因之一[1]。本研究中，我們只對RVO引起的黃斑水腫進行觀察?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的一種新型可溶性重組VEGF受體蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[2，3]。對于老年性黃斑變性，目前公認的最佳治療方案為3+prn[4]，但是對于黃斑水腫，目前還沒有統(tǒng)一的治療方案[5]。本研究主要通過觀察RVO黃斑水腫患者對于康柏西普兩種不同治療方案的短期療效對比，探討康柏西普治療RVO黃斑水腫的優(yōu)化方案。

資料與方法

一、一般資料

本研究為回顧性非隨機對照臨床研究，選取2015年12月至2016年12月在我院及同濟醫(yī)院眼科被診斷為RVO黃斑水腫的患者共33例(33只眼)，所有患者經(jīng)過眼科常規(guī)檢查、眼底照相、相干光斷層掃描(OCT)及熒光素眼底血管造影(FFA)檢查確診為RVO繼發(fā)黃斑水腫。按照不同的給藥方式分為2組，A組共18例(18只眼)，采用1+prn的給藥方式，A組男性10例，女性8例，合并高血壓患者14例，平均年齡(64.17±12.30)歲；B組共15例(15只眼)，采用3+prn的給藥方式。男性9例，女性6例，合并高血壓患者12例，平均年齡(63.83±11.70)。納入標準：①眼科常規(guī)檢查、FFA及OCT檢查確診為RVO繼發(fā)黃斑水腫且FFA檢查未見無灌注區(qū)；②患者視力下降或視物變形；③OCT檢查顯示平均黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)>250 μm。排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病等全身情況不佳的患者；②以往接受過抗VEGF藥物、曲安奈德眼內(nèi)注射、眼底激光或玻璃體切除手術的患者；③患有高眼壓、青光眼病史的患者(4)有糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他影響視力的眼病患者。

二、主要檢查儀器及方法

1.視力表：采用國際標準視力表行最佳矯正視力(BCVA)檢查，記錄時換算為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力。

2.OCT：采用德國海德堡 OCT自動掃描測量方法記錄CMT，即中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層表面之間的垂直距離。每次隨訪由同一位醫(yī)師進行3次測量，取平均值作為該次檢查的CMT值。

3.FFA：采用德國海德堡血管造影系統(tǒng)檢查。用20%熒光素鈉3 ml溶于2 ml無菌注射用水自肘靜脈推入，4～5 s內(nèi)注射完畢，動態(tài)觀察造影全過程。

三、治療方法

1.玻璃體腔注射方法：玻璃體腔注射操作均在手術室內(nèi)進行，按照眼科手術要求進行消毒和無菌操作，治療前點表麻藥，使用專用注射針頭于角鞏膜緣后3.5 mm處垂直進針進入玻璃體腔，注入康柏西普，劑量為0.5 mg，術后抗生素滴眼液點眼預防感染。

2.觀察指標：術后隨訪BCVA、OCT及FFA作為療效評價標準，在隨訪期間。參照文獻[6，7]確立重復治療標準：(1)BCVA降低且OCT顯示黃斑有積液；(2)復查OCT顯示CMT較前次隨訪時增加≥100 μm；(3)持續(xù)性CMT，即初始治療后CMT下降不明顯。重復治療注射藥物及劑量同首次注射。兩組患者治療前、治療后1、2、3、6個月視力、CMT的變化及總注射次數(shù)的情況進行觀察對比。

三、統(tǒng)計分析方法

結 果

一、 兩組患者術前基本情況

兩組患者年齡、性別、合并高血壓患者數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)(表1)；兩組患者治療前BCVA、CMT、眼壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)(表2～4)；表明兩組具有可比性。

二、A組(1+prn)術前術后BCVA、CMT變化

A組患者在術后隨訪1、2、3、6個月時的BCVA均值分別為0.52±0.15、0.28±0.21、0.31±0.12和0.27±0.09，與基線BCVA均值0.69±0.18相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；1、2、3、6個月的CMT均值分別為(312.79±47.48)μm、(265.65±45.24)μm、(278.68±51.36)μm和(263.15±48.04)μm，與基線CMT均值(419.52±85.36)μm相比；差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2，3。

表1 兩組基本情況比較

三、B組(3+prn)術前術后BCVA、CMT變化

B組患者在術后隨訪1、2、3、6個月時的BCVA均值分別為0.53±0.21、0.30±0.14、0.29±0.13和0.27±0.15，與基線BCVA均值0.71±0.20相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；1、2、3、6個月的CMT均值分別為(321.17±42.56)μm、(275.32±39.53)μm、(273.72±38.25)μm和(256.24±42.75)μm，與基線CMT均值(421.80±58.34)μm相比；差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2，3。

四、兩組患者術后不同時間BCVA、CMT差異比較

術后隨訪1個月時A組患者與B組患者的BCVA均值分別為0.52±0.15和0.53±0.21，差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)；CMT均值分別為(312.79±47.48)μm和(321.17±42.56)μm，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪2個月時，A組患者與B組患者的BCVA均值分別為0.28±0.21和0.30±0.14，差異無統(tǒng)計學意義(P>O．05)；CMT均值分別為(265.65±45.24)μm和(275.32±39.53)μm，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪3個月時，A組患者與B組患者的BCVA均值分別為0.31±0.12和0.29±0.13，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；CMT均值分別為(278.68±51.36)μm和(273.72±38.25)μm，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪6個月時，A組患者與B組患者的BCVA均值分別為0.27±0.09和0.27±0.15，差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)；CMT均值分別為(263.15±48.04)μm和(256.24±42.75)μm，差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。見表2，3。

五、兩組眼壓比較

A、B組間比較，治療前、治療后6個月，兩組眼壓差異不明顯，均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組內(nèi)比較，A組、B組，治療前與治療后6個月眼壓差異亦不明顯，均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組不同時間BCVA差異比較

注：a與治療前比較，P<0.05；b與治療后1個月比較，P<0.05

圖1 兩組不同時間BCVA差異比較

圖2 兩組不同時間CMT差異比較

六、兩組注射次數(shù)比較

A組平均注射次數(shù)為1.56次，明顯低于B組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表3 兩組不同時間CMT差異比較

注：a與治療前比較，P<0.05；b與治療后1個月比較，P<0.05

表4 兩組治療前與治療后6個月眼壓比較

表5 兩組注射次數(shù)比較

七、術后不良事件觀察

在治療及術后隨訪過程中，兩組患者均未觀察到眼壓升高、眼內(nèi)炎等眼部并發(fā)癥。也未出現(xiàn)由于治療引起的全身不良反應。出現(xiàn)球結膜下出血1例，未經(jīng)特殊處理，自行吸收。

討 論

RVO最常見的并發(fā)癥為黃斑水腫。視網(wǎng)膜在炎癥、缺血或缺氧的情況下，均會生成和釋放細胞因子(VEGF)、胎盤生長因子(placental growth factor,PIGF)、炎性因子(IL-6、8)等導致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，引起黃斑水腫[8]。研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞后患眼玻璃體腔VEGF水平明顯升高；VEGF及其受體的過度表達與血清蛋白滲出、視網(wǎng)膜增厚、黃斑水腫密切相關[9，10]。 因此，拮抗VEGF的表達可以作為RVO繼發(fā)黃斑水腫治療的一個重要手段。

國產(chǎn)抗VEGF藥物康柏西普不僅能阻斷VEGF-A所有亞型,還能同時阻斷VEGF-B和PIGF[11]，比雷珠單抗更廣泛地結合VEGF家族成員[12]。而KDR-d4的存在，能降低藥物解離，清除時間要比同類的阿柏西普更加延長[13]。有研究表明：康柏西普可能對雷珠單抗無治療效果的患者有治療效果[14]。

抗VEGF藥物最早被用于治療滲出型老年性黃斑變性，治療方案為初始3個月每月注射1次之后按需治療(即3+prn)，是目前主要倡導的治療方案[15]。但對于RVO引起的黃斑水腫，抗VEGF治療尚缺乏具有指導性的意見。在瑞士有一項針對抗VEGF藥物治療靜脈阻塞黃斑水腫的研究，Papadia 等[16]分析2006～2012 年間，51 例被診斷為RVO的患者,對其中44只眼(9只眼CRVO 和35只眼BRVO)玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物的患者進行隨訪分析,經(jīng)過48個月的隨訪,平均最佳矯正視力BCVA 顯著提高。在42個月 的隨訪中,CMT顯著下降。注射次數(shù)為1 ～25(平均5. 5± 5. 43)次。統(tǒng)計結果顯示31 只眼接受1 ～ 4 次注射,至少1年無復發(fā)。13 只眼接受了多于5 次的注射,其中有9 只眼功能和形態(tài)參數(shù)得到維持,只有1 只眼得到恢復。而在本研究中，不論是采用1+prn模式或是3+prn模式，兩組患者術后1、2、3、6個月的BCVA及CMT較術前均有顯著差異，而兩組之間比較，術后1、2、3、6個月不論是BCVA或是CMT差異均不明顯，無統(tǒng)計學意義。隨訪6個月內(nèi)，A組18只眼共注射28次，患者接受注射次數(shù)為1～3次，平均注射次數(shù)1.56次，其中注射1、2、3次的病例數(shù)分別為10、6、2例。B組15只眼共注射47次，患者接受注射次數(shù)為3～4次，平均3.13次，其中注射3、4次的病例數(shù)分別為13、2例。提示：對于非缺血型RVO黃斑水腫患者，抗VEGF治療的短期療效，3+prn治療模式與1+PRN相比未見顯著差異，且6個月內(nèi)患者接受的注射次數(shù)1+prn明顯少于3+PRN。有研究發(fā)現(xiàn)，多次的玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物遠期可能增加黃斑區(qū)地圖樣萎縮、視網(wǎng)膜色素上皮萎縮及脈絡膜毛細血管萎縮的風險[21]。另外，對于缺血型RVO黃斑水腫，Douvali[18]等研究黃斑水腫玻璃體腔注射雷珠單抗治療對于黃斑缺血的影響結果顯示:非缺血組BCVA和CMT 有顯著改善,而在缺血組BCVA 改善無統(tǒng)計學意義,但CMT 仍有顯著改善,結果提示黃斑區(qū)缺血患者雷珠單抗治療僅在解剖學上有改善,但功能上無明顯改善,并且抗VEGF的藥物能進一步增加視網(wǎng)膜缺血的危險[19]。因此，能否用抗VEGF治療缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫還有待進一步研究。

本研究為回顧性非隨機對照臨床研究，嚴格按照納入標準，選取的均為非缺血型RVO黃斑水腫患者，相對于隨機對照研究存在一定偏倚。有相關文獻報道:患眼治療后BCVA與治療前BCVA呈正相關[20]，說明治療前視力是影響治療后視力恢復的關鍵因素。本研究中兩組患者術前平均視力分別為：0.69±0.18及0.71±0.20，因此接受治療后療效顯著可能與此相關。本實驗觀察時間短，遠期療效有無差異還未可知，今后還需要更長期，更大樣本的臨床研究來驗證。

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